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miR-17~92基因簇：解锁卵巢癌耐药机制与治疗新策略

一、引言

1.1研究背景

卵巢癌作为女性生殖系统中极具威胁性的恶性肿瘤，严重危害着女性的生命健康。在女性生殖系统恶性肿瘤里，卵巢癌的发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，位居第三，但其死亡率却居于首位。卵巢癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，癌细胞往往已经扩散转移，给治疗带来极大挑战。

目前，手术联合化疗是卵巢癌的主要治疗手段。然而，化疗耐药现象的普遍存在严重制约了卵巢癌的治疗效果。卵巢癌的耐药分为内在性耐药和获得性耐药，内在性耐药指肿瘤细胞本身就存在的、在未接触化疗药物时就已具备的耐药性；获得性耐药则是肿瘤细胞在接触化疗药物之后产生的耐药性。据统计，约70%的卵巢癌患者会在初次化疗后的2-3年内复发并出现耐药，对化疗药物如紫杉醇、顺铂、脂质体阿霉素、环磷酰胺等均产生耐药性，使得后续治疗极为棘手。化疗耐药导致肿瘤细胞对药物的敏感性降低，无法有效杀伤肿瘤细胞，肿瘤继续生长、扩散，患者的病情难以得到控制，严重影响患者的生存率和生活质量。卵巢癌患者5年生存率仅为30%左右，其中相当一部分患者的死亡是由于耐药引起的治疗失败所致。

攻克卵巢癌化疗耐药问题已成为当前卵巢癌治疗领域亟待解决的关键难题。深入探究卵巢癌耐药的分子机制，寻找有效的干预靶点，对于提高卵巢癌患者的治疗效果、延长生存期具有至关重要的意义。微小RNA（miRNA）作为一类内源性非编码RNA，长度一般为20-24个核苷酸，通过与靶基因的3非翻译区（3UTR）特异性结合，对靶基因进行转录后调控，在肿瘤的发生、发展、耐药等过程中发挥着关键作用。其中，miRNA-17~92基因簇在多种肿瘤中呈现异常表达，其与卵巢癌耐药之间的关系逐渐受到关注。研究miRNA-17~92与卵巢癌耐药的关系，有望为揭示卵巢癌耐药机制、开发新的治疗策略提供理论依据和潜在靶点。

1.2miRNA-17~92概述

miRNA-17~92是一个具有重要生物学意义的微小RNA基因簇，位于人类13号染色体q31.3区域。它由6个紧密排列的miRNA成员组成，分别为miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1和miR-92-1。这些miRNA在结构上具有一定的同源性，在功能上相互协作又各有特点。

从生物学特性来看，miRNA-17~92基因簇转录生成的初始转录本（pri-miRNA-17~92）经过一系列的核酸酶加工过程，最终形成成熟的miRNA。在这一过程中，首先由Drosha酶切割pri-miRNA-17~92，产生长度约为70-100个核苷酸的前体miRNA（pre-miRNA-17~92），pre-miRNA-17~92具有典型的茎环结构。随后，pre-miRNA-17~92被转运出细胞核，在细胞质中被Dicer酶进一步切割，形成长度约为20-24个核苷酸的成熟miRNA双链。双链中的一条链会被选择性地整合到RNA诱导沉默复合体（RISC）中，通过与靶基因mRNA的3非翻译区（3UTR）特异性互补配对，抑制靶基因的翻译过程或者促使靶基因mRNA降解，从而实现对靶基因表达的调控。

在肿瘤研究领域，miRNA-17~92基因簇占据着极为重要的地位。越来越多的研究表明，它在多种肿瘤的发生、发展、转移和耐药等过程中发挥着关键的调控作用，被视为肿瘤研究中的明星分子。在许多肿瘤组织中，miRNA-17~92呈现异常高表达状态。以肺癌为例，miRNA-17~92基因簇在肺癌组织中的表达水平显著高于正常肺组织，且其高表达与肺癌的不良预后密切相关。深入研究发现，miR-17~92可以通过调控多个靶基因，促进肺癌细胞的增殖、抑制细胞凋亡，同时增强肺癌细胞的迁移和侵袭能力。在乳腺癌中，miRNA-17~92也参与了肿瘤的发生发展过程，通过靶向作用于一些关键的抑癌基因，如PTEN等，影响乳腺癌细胞的生物学行为。此外，在白血病等血液系统恶性肿瘤中，miRNA-17~92同样发挥着重要作用，它可以调节白血病细胞的增殖、分化和凋亡，影响白血病的治疗效果和预后。miRNA-17~92在肿瘤中的复杂调控机制和重要作用，使其成为肿瘤诊断、治疗和预后评估的潜在重要靶点，吸引了众多科研人员的深入研究。

1.3研究目的和意义

本研究旨在深入剖析miRNA-17~92与卵巢癌耐药之间的内在联