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AT4R过表达：动脉粥样硬化抑制的新视角与机制解析

一、引言

1.1研究背景与意义

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种慢性炎症性疾病，是全球范围内导致心血管疾病的主要原因，严重威胁人类健康。据世界卫生组织（WHO）统计，心血管疾病每年导致的死亡人数占全球总死亡人数的30%以上，而动脉粥样硬化是这些心血管疾病的主要病理基础。其主要特征是动脉血管壁内脂质、胆固醇和细胞碎片等物质的沉积，形成粥样斑块。随着病情进展，斑块逐渐增大，导致血管管腔狭窄，影响血液流动，进而引发一系列严重的并发症，如心肌梗死、脑卒中和外周血管疾病等。

当动脉粥样硬化斑块发生在冠状动脉时，会造成冠状动脉狭窄，影响心肌的供血和供氧，诱发心绞痛。继发血栓形成堵塞冠状动脉还会引起心梗，造成心肌缺血坏死。当动脉粥样硬化斑块发生在脑血管时，可能会引起脑血管狭窄，斑块脱落后形成的栓子可能会诱发脑血栓，斑块破裂还会引起脑出血，使患者产生生命危险。此外，肾动脉粥样硬化常引起夜尿、顽固性高血压，严重者可有肾功能不全；肠系膜动脉动脉粥样硬化可表现为饱餐后腹痛、便血等症状；下肢动脉粥样硬化引起血管腔严重狭窄者，可出现间歇性跛行，足背动脉动脉搏动消失，严重者甚至可发生坏疽。

目前，临床上对动脉粥样硬化的治疗主要集中在控制高血压、控制血糖和降低胆固醇等方面，常用药物包括他汀类降脂药、抗血小板药物和降压药等。然而，这些传统治疗方法存在一定的局限性。他汀类药物虽然能够有效降低血脂水平，但长期使用可能会出现肌肉疼痛、肝功能异常等不良反应，且部分患者对他汀类药物的耐受性较差。抗血小板药物主要用于预防血栓形成，但对于已经形成的动脉粥样硬化斑块，其治疗效果有限。因此，寻找新的治疗策略和药物对于动脉粥样硬化的防治具有重要意义。

血管紧张素Ⅳ型受体（AT4R）作为肾素-血管紧张素系统（RAS）的重要组成部分，近年来在动脉粥样硬化研究领域逐渐受到关注。已有研究表明，AT4R过表达可抑制早期动脉粥样硬化斑块的形成，且不依赖于对血糖、血脂水平的调节，提示AT4R可能存在潜在抗动脉粥样硬化的作用。深入探究AT4R过表达抑制动脉粥样硬化的作用及其机制，有助于揭示动脉粥样硬化的发病机制，为动脉粥样硬化的防治提供新的靶点和理论依据，具有重要的科学意义和临床应用价值。

1.2国内外研究现状

近年来，国内外学者围绕动脉粥样硬化和AT4R展开了大量研究，取得了一系列成果。

在动脉粥样硬化发病机制方面，研究表明，动脉粥样硬化是一种复杂的多因素疾病，其发病机制涉及多个方面。脂质代谢紊乱在动脉粥样硬化的发病过程中起着关键作用。当血液中脂质含量升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增加时，LDL-C容易被氧化修饰形成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。ox-LDL具有细胞毒性，能够损伤血管内皮细胞，使其通透性增加，促进脂质在血管内膜下的沉积。同时，ox-LDL还能吸引单核细胞聚集并进入内膜下，分化为巨噬细胞。巨噬细胞通过其表面的清道夫受体大量摄取ox-LDL，形成泡沫细胞，泡沫细胞的堆积是动脉粥样硬化早期病变的重要特征。炎症反应也贯穿于动脉粥样硬化的整个病程。在动脉粥样硬化的早期，血管内皮细胞受到损伤后，会释放多种炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）等，吸引单核细胞、淋巴细胞等炎症细胞聚集到血管内膜下，引发炎症反应。此外，氧化应激、血管内皮细胞损伤以及平滑肌细胞增殖迁移等也与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。

针对动脉粥样硬化的治疗，目前临床上主要采用控制高血压、控制血糖和降低胆固醇等方法，常用药物包括他汀类降脂药、抗血小板药物和降压药等。他汀类药物能够有效降低血脂水平，但长期使用可能会出现肌肉疼痛、肝功能异常等不良反应，且部分患者对他汀类药物的耐受性较差。抗血小板药物主要用于预防血栓形成，但对于已经形成的动脉粥样硬化斑块，其治疗效果有限。因此，寻找新的治疗策略和药物对于动脉粥样硬化的防治具有重要意义。

在AT4R的研究方面，国外学者VanderheydenPM通过一系列实验，从分子层面深入研究了血管紧张素Ⅳ与AT4R的结合特性，详细阐述了从血管紧张素Ⅳ结合位点到AT4R的作用过程，为后续研究奠定了重要的理论基础。AlbistonAL等学者则通过生物化学实验，提供了有力证据表明AT4R就是胰岛素调节的氨基肽酶，这一发现极大地推动了对AT4R生物学功能的理解。国内学者蒲丽君和黄颂敏对血管紧张素Ⅳ/AT4受体系统进行了全面深入的研究，系统总结了该系统在生理和病理状态下的作用及机制，为相关研究提供了重要的参考。魏丹丹和张澄以ApoE-/-小鼠为