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钙通道阻滞剂临床应用进展

CCB的发展历拉帕米首次合成硝苯地平问世1967地尔硫卓研发成功1970s用于治疗心绞痛Fleckenstein提出CCB概念1980s用于治疗高血压1990-1995年发现CCB某些副作用1995年CCB引发安全性风波心梗、充血性心衰以及死亡的发生率↑新一代CCB诞生

心脏的电与机械耦联

心脏的电与机械耦联电－机械耦联概念心脏的基本活动是电活动及机械活动，在每个心动周期中都是电活动在前，机械活动在后，两者相差40~60ms。两者之间的关系：电－机械耦联

心脏的电与机械耦联一、电－机械耦联2.电－机械耦联过程（1）间期：40~60ms（50ms）（2）耦联因子：钙离子（3）耦联过程：钙跨膜（电活动）钙火花去位阻效应横桥滑动（机械活动）

心脏的电与机械耦联钙跨膜①钙跨膜正常时，细胞外的Ca2＋浓度是细胞内的1万倍。当心肌细胞膜上的Ca2＋通道开放时，钙离子将顺浓度差流入细胞内，同时，产生跨膜的电活动（除极）

心脏的电与机械耦联①钙跨膜钙离子顺浓度差流入细胞内，同时产生跨膜的电活动（除极）除极复极

心脏的电与机械耦联②钙火花经Ca2＋跨膜，细胞内游离Ca2＋升高，并产生触发肌浆网将储存的Ca2＋瞬间大量释放，最终使细胞内游离Ca2＋升高100倍。肌浆网瞬间释放大量Ca2＋的这一过程被形象地称为“钙火花”或“钙瞬变”Ca2＋瞬间大量释放细胞膜肌浆网Ca2＋Ca2＋兰尼碱受体

心脏的电与机械耦联钙火花经Ca2＋跨膜，细胞内游离Ca2＋升高，并产生触发肌浆网将储存的Ca2＋瞬间大量释放，最终使细胞内游离Ca2＋升高100倍。肌浆网瞬间释放大量Ca2＋的这一过程被形象地称为“钙火花”或“钙瞬变”100倍12

心脏的电与机械耦联③去位阻效应心肌细胞的收缩亚单位为肌动蛋白和肌凝蛋白，但必须两者接触后产生收缩，舒张期肌钙蛋白隔开二者，阻扰收缩，称为“位阻效应”。游离的大量钙离子将和肌钙蛋白形成复合物，使肌钙蛋白移位，使“位阻效应”消失，这一过程称为“去位阻效应”。形成位阻效应肌钙蛋白移位去位阻效应

心脏的电与机械耦联4.横桥滑动去位阻效应后，肌凝蛋白的横桥原位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移位，产生收缩。收缩后，肌浆网回收钙离子，产生舒张老年人舒张功能不全的原因认为是肌浆网回收钙离子功能下降的结果肌钙蛋白移位去位阻效应肌动蛋白移动横桥滑动舒张期肌节

心脏的电与机械耦联4.横桥滑动去位阻效应后，肌凝蛋白的横桥原位滑动，带动肌动蛋白向肌节中央移位，产生收缩。收缩后，肌浆网回收钙离子，产生舒张肌动蛋白肌凝蛋白横桥

耦联过程：心脏的电与机械耦联钙跨膜（电活动）钙火花去位阻横桥滑动（机械活动）

钙通道阻滞剂的药理作用

01负性肌力的作用02负性频率和负性传导作用03心肌缺血时的保护作用04血管舒张作用05抗动脉粥样硬化作用06改善组织血流的作用钙通道阻滞剂的药理作用

L型钙通道—高阈值、高电压激活钙通道。是细胞兴奋时，细胞外钙离子内流的主要通道。因二氢吡啶类(DHPS)选择作用于此型通道，故又称DHPS敏感的钙通道。广泛分布于血管平滑肌、心肌组织。慢反应细胞0相去极化依赖于L型钙通道调控的细胞外Ca内流。L型钙通道临床常用药物：a:二氢吡啶类b：地尔硫卓类c:帕米类L型钙通道阻滞剂的药理机制

L型Ca2＋通道的组成

钙拮抗剂的分类分组组织选择性第一代第二代第三代二氢吡啶动脉心脏硝苯地平尼群地平硝苯地平缓释/控释非洛地平缓释氨氯地平拉西地平左旋氨氯地平苯噻嗪动脉=心脏地尔硫卓地尔硫卓缓释苯烷动脉?心脏维拉帕米维拉帕米缓释苯噻嗪/苯咪唑动脉心脏米贝地尔Drug1998April;55(4)509-517,ZanidipProductMonograph

DHPS：与失活态钙通道亲和力最大，其作用相当于变构酶作用，阻碍失活态通道恢复，使更多的通道处于失活态。主要影响钙通道的功能状态，不具有频率依赖性。PAAS：与激活态钙通道亲和力最大，即当通道处于激活态时，PAAS从膜内进入孔道与膜内侧位点结合，阻滞钙离子流。钙通道在单位时间内开放次数愈多（自律性愈强，HR愈快），药物进入愈多，阻滞就愈明显。直接阻滞钙通道。具有频率依赖性。12

STEP3STEP2STEP1对心肌的负性肌力作用：CCB可以阻滞经钙通道的钙离子内流，抑制肌钙蛋白-钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为兴奋收缩脱偶联作用。且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。钙通道阻滞剂的药理机制

钙通道阻滞药主要影响小动脉和毛细血管前括约肌，而对静脉平滑肌松