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解析急性髓细胞白血病中PRDX2基因表达失活：启动子甲基化与组蛋白乙酰化的交互作用

一、引言

1.1研究背景与意义

急性髓细胞白血病（AcuteMyeloidLeukemia,AML）是临床上常见的血液系统恶性肿瘤，起源于骨髓内髓系造血干/祖细胞的恶性克隆性增殖，以骨髓和外周血中原始和幼稚髓系细胞异常增生为主要特征。AML起病急骤，病情进展迅速，严重威胁患者的生命健康，具有较高的发病率和死亡率。据统计，在成人白血病中，AML约占25%-40%，且随着年龄的增长，发病率呈上升趋势。尽管近年来化疗方案不断改进，造血干细胞移植技术也取得了一定进展，但AML患者的总体生存率仍不尽人意，复发率较高，5年生存率仅为25%-35%左右。部分AML患者对化疗药物耐药，使得治疗难度进一步加大，寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

PRDX2（Peroxiredoxin2）基因编码的蛋白是过氧化物还原酶家族的成员之一，在细胞内发挥着重要的抗氧化作用。它能够特异性地清除细胞内产生的过氧化氢等活性氧簇（ReactiveOxygenSpecies,ROS），维持细胞内氧化还原稳态。正常生理状态下，PRDX2在多种组织和细胞中广泛表达，对保护细胞免受氧化应激损伤、维持细胞正常功能具有关键意义。然而，越来越多的研究表明，在AML患者中，PRDX2基因的表达水平明显降低，甚至出现表达失活的现象。这种表达异常与AML的发生、发展密切相关，提示PRDX2可能作为一种潜在的抑癌基因参与AML的病理过程。但目前关于PRDX2基因表达失活的具体机制尚未完全明确。

基因表达的调控是一个复杂的过程，其中启动子甲基化和组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的重要方式，在基因转录调控中发挥着关键作用。DNA甲基化是在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团添加到DNA分子的特定区域，尤其是CpG岛。启动子区域的高甲基化通常会阻碍转录因子与DNA的结合，从而抑制基因的转录，导致基因沉默。组蛋白乙酰化则是由组蛋白乙酰转移酶催化，将乙酰基添加到组蛋白的特定氨基酸残基上，改变染色质的结构和功能。一般来说，组蛋白高乙酰化会使染色质结构变得松散，增加基因的可及性，促进基因转录；而低乙酰化则会使染色质结构紧密，抑制基因转录。越来越多的研究表明，在多种肿瘤中，基因启动子甲基化和组蛋白乙酰化异常与基因表达失活密切相关，在肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用。

因此，深入研究PRDX2基因启动子甲基化及组蛋白乙酰化与AML中PRDX2基因表达失活的关系，具有重要的理论意义和临床价值。从理论层面来看，有助于揭示AML发病的表观遗传学机制，丰富对AML病理过程的认识，为进一步理解肿瘤的发生、发展机制提供新的视角和思路。在临床应用方面，一方面，明确PRDX2基因表达失活的表观遗传学调控机制，有望将PRDX2基因启动子甲基化状态和组蛋白乙酰化水平作为AML诊断、预后评估的生物标志物，提高疾病诊断的准确性和预后判断的可靠性；另一方面，为开发基于表观遗传学修饰的AML靶向治疗新策略提供理论依据，通过干预PRDX2基因的甲基化和乙酰化状态，恢复其正常表达，从而为AML患者提供更有效的治疗手段，改善患者的生存质量和预后。

1.2国内外研究现状

在国外，对PRDX2基因与急性髓细胞白血病关系的研究起步较早。有研究团队通过对大量AML患者样本和正常对照样本的基因表达谱分析，发现PRDX2基因在AML患者骨髓细胞中的表达显著低于正常人群，初步揭示了PRDX2基因表达异常与AML之间的关联。随后，关于PRDX2基因表达调控机制的研究逐渐展开，部分研究聚焦于表观遗传学修饰方面。如美国的科研人员运用甲基化特异性PCR（MSP）技术和亚硫酸氢盐测序等方法，检测AML细胞系和患者样本中PRDX2基因启动子区域的甲基化状态，发现AML患者中PRDX2基因启动子甲基化水平明显高于正常对照组，且启动子高甲基化与PRDX2基因低表达呈显著负相关。在组蛋白乙酰化研究上，国外学者采用染色质免疫沉淀（ChIP）技术结合高通量测序，分析了AML细胞中与PRDX2基因相关的组蛋白乙酰化情况，发现组蛋白H3、H4的低乙酰化与PRDX2基因表达失活存在紧密联系，进一步证实了组蛋白乙酰化修饰在PRDX2基因表达调控中的重要作用。

国内相关研究也取得了一系列成果。国内学者通过收集AML患者的临床样本，运用实时荧光定量PCR和蛋白质免疫印迹等技术，从mRNA和蛋白质水平验证了PRDX2基因在AML患者体内表达下调的现象，与国外研究结果