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通心络对β-淀粉样蛋白脑室注射致阿尔茨海默病模型大鼠的多维度干预研究

一、引言

1.1研究背景与意义

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD），俗称老年痴呆症，是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，主要临床表现为进行性认知功能障碍和行为损害。随着全球老龄化进程的加速，AD的发病率呈逐年上升趋势。国际阿尔茨海默病协会数据显示，2019年全球有超过5000万包括AD在内的认知障碍患者，预计到2050年，这一数字将达到1.52亿，即每3秒就会新增1名患者。在中国，AD患者数量不仅位居世界第一，且增速较快，目前患者已超1000万。AD不仅严重威胁老年人的健康和生活质量，给患者家庭带来沉重的精神和经济负担，也对社会的医疗资源和养老体系造成了巨大压力，已然成为一个亟待解决的重大公共卫生问题。

AD的病因和发病机制极为复杂，至今尚未完全明确，目前较为公认的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结、神经元丢失和突触功能障碍，以及神经炎症反应等。其中，Aβ的异常聚集被认为是AD发病的核心事件，其通过多种途径导致神经元损伤和死亡，进而引发一系列的病理生理改变。然而，尽管针对AD的研究投入了大量资源，但目前临床上仍缺乏能够有效治愈或逆转疾病进程的药物，现有的治疗方法主要是对症治疗，只能在一定程度上缓解症状，无法阻止疾病的进展。

通心络胶囊是一种以中医络病理论为指导研发的复方中药制剂，主要由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸枣仁（炒）、冰片等中药组成。通心络胶囊具有益气活血、通络止痛的功效，在心血管疾病的治疗中已被广泛应用，并取得了良好的临床疗效。近年来，越来越多的研究表明，通心络胶囊在神经系统疾病的防治方面也展现出了一定的潜力。其作用机制可能与改善血管内皮功能、调节血脂、抗氧化应激、抑制炎症反应、抗血小板聚集、促进血管新生等多种作用有关。这些作用机制与AD的发病机制存在一定的关联，提示通心络胶囊有可能通过多靶点、多途径的作用方式对AD发挥治疗作用。

本研究旨在通过建立β-淀粉样蛋白脑室注射所致的AD模型大鼠，深入探讨通心络对AD的干预作用及其潜在机制，为AD的治疗提供新的思路和实验依据，以期为临床应用通心络治疗AD提供科学支撑，从而提高AD患者的生活质量，减轻家庭和社会的负担。

1.2国内外研究现状

阿尔茨海默病作为神经退行性疾病领域的研究重点，长期以来吸引着全球科研人员的关注。国外对AD的研究起步较早，在发病机制研究方面成果丰硕。在Aβ异常沉积研究领域，大量实验证实Aβ寡聚体可通过破坏神经元细胞膜完整性、干扰细胞内信号传导通路等方式，导致神经元死亡和突触功能障碍。tau蛋白过度磷酸化方面，研究发现其会破坏神经元的细胞骨架结构，使神经元的正常生理功能无法维持。在神经炎症方面，小胶质细胞和星形胶质细胞在Aβ刺激下被异常激活，释放大量炎性因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等，进一步加剧神经损伤。在AD动物模型构建上，转基因小鼠模型如APP/PS1双转基因小鼠，能够较好地模拟AD患者脑内Aβ的沉积和认知功能障碍，为深入研究AD发病机制和药物研发提供了重要工具。在药物研发方面，国外已开展了众多临床试验，针对Aβ的靶向药物研发是重要方向之一，如β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶调节剂等，但这些药物在临床试验中大多因疗效不佳或副作用较大而宣告失败。

国内对AD的研究近年来发展迅速，在发病机制方面，结合中医理论对AD进行研究成为特色。有学者从中医气血理论出发，认为气血亏虚、瘀血阻络是AD发病的重要因素，气血不畅可影响脑的正常血液供应和营养输送，进而导致神经元损伤。在AD动物模型研究中，除了借鉴国外常用的转基因模型外，还建立了一些具有中医特色的模型，如采用D-半乳糖联合Aβ注射构建的AD小鼠模型，既能模拟AD的病理变化，又体现了中医“虚证”的特点。在药物治疗研究方面，中药因其多靶点、整体调节的优势受到广泛关注。多项临床研究表明，一些中药复方如六味地黄丸、归脾汤等对AD患者的认知功能有一定改善作用。

通心络作为一种复方中药制剂，在心血管疾病治疗中已取得显著成效，近年来其在AD治疗领域的研究也逐渐展开。国外对通心络治疗AD的研究相对较少，而国内相关研究已取得一定进展。临床研究方面，有研究将通心络应用于AD患者，发现其能改善患者的认知功能，提高日常生活能力。作用机制研究方面，实验表明通心络可调节血