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沉默chk1基因：解锁人食管癌细胞化疗增敏的新密码

一、引言

1.1研究背景

食管癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁人类健康。全球范围内，食管癌的发病率和死亡率均位居前列。据国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症数据显示，食管癌新发病例约60.4万，死亡病例约54.4万，分别占全球癌症新发病例和死亡病例的3.2%和3.9%。在中国，食管癌的发病情况更为严峻，是食管癌高发国家之一，每年新发病例和死亡病例均占全球的一半左右。

食管癌起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期。对于中晚期食管癌患者，化疗是重要的治疗手段之一。然而，化疗的疗效往往受到肿瘤细胞耐药性的限制，导致化疗效果不佳，患者的生存率和生活质量难以得到有效改善。化疗耐药的机制较为复杂，其中肿瘤细胞的DNA损伤修复机制在化疗耐药中发挥着关键作用。当肿瘤细胞受到化疗药物的攻击时，会激活一系列的DNA损伤修复信号通路，使受损的DNA得以修复，从而逃避化疗药物诱导的细胞凋亡，导致化疗耐药。

Chk1基因是细胞周期检测点激酶1（checkpointkinase1）的编码基因，在细胞周期调控和DNA损伤修复过程中起着至关重要的作用。Chk1蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，主要参与G2/M期细胞周期检测点信号传导。当细胞DNA受到损伤时，Chk1蛋白被激活，通过磷酸化下游底物，使细胞周期停滞在G2期，为DNA损伤修复提供时间。如果DNA损伤无法修复，Chk1蛋白则会诱导细胞凋亡。因此，Chk1基因的异常表达可能导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性发生改变。

研究表明，Chk1基因在多种肿瘤组织中呈高表达，并且与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关。在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤中，Chk1基因的高表达与化疗耐药和不良预后相关。通过抑制Chk1基因的表达或活性，可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高化疗疗效。然而，在食管癌中，Chk1基因的表达情况及其与化疗敏感性的关系尚不完全清楚。因此，深入研究Chk1基因在食管癌细胞中的作用和机制，对于提高食管癌的化疗疗效、克服化疗耐药具有重要的理论和实际意义。

1.2国内外研究现状

1.2.1食管癌的治疗现状

食管癌的治疗方法主要包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等，这些治疗方法在不同的病情阶段和患者个体中发挥着各自的作用。

手术是早期食管癌的主要治疗手段，对于肿瘤局限、未发生转移的患者，根治性手术切除有可能实现治愈。然而，由于食管癌起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，手术切除率较低，且术后复发和转移的风险较高。对于中晚期食管癌患者，化疗是重要的治疗手段之一。化疗可以通过全身用药，杀死肿瘤细胞，控制肿瘤的生长和扩散。常用的化疗药物包括顺铂、紫杉醇、氟尿嘧啶等，这些药物通常采用联合化疗方案，以提高治疗效果。然而，化疗的疗效往往受到肿瘤细胞耐药性的限制，导致化疗效果不佳，患者的生存率和生活质量难以得到有效改善。

放疗是利用高能射线杀死肿瘤细胞的局部治疗方法，可用于术前缩小肿瘤体积、术后消灭残留癌细胞以及无法手术的患者的根治性治疗。放疗可以单独使用，也可以与化疗联合使用，称为同步放化疗。同步放化疗可以提高局部控制率和生存率，但同时也会增加治疗的不良反应。近年来，随着精准放疗技术的发展，如调强放疗（IMRT）、质子放疗等，能够更精确地照射肿瘤组织，减少对周围正常组织的损伤，提高了放疗的疗效和安全性。

靶向治疗是针对肿瘤细胞的特定分子靶点进行治疗的方法，具有特异性强、副作用小的优点。在食管癌中，一些靶向药物如抗人表皮生长因子受体-2（HER-2）药物、抗血管生成药物等已显示出一定的疗效。然而，靶向治疗的适用人群有限，需要通过基因检测筛选出具有相应靶点的患者。免疫治疗是通过激活机体自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗方法，近年来在食管癌的治疗中取得了显著进展。免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂，能够阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制，恢复机体的抗肿瘤免疫反应。临床研究表明，免疫治疗在晚期食管癌患者中可显著延长生存期，提高患者的生存率和生活质量。然而，免疫治疗也存在一定的局限性，如部分患者对免疫治疗不敏感、治疗费用高昂等问题。

1.2.2Chk1基因的功能及研究现状

Chk1基因在细胞周期调控和DNA损伤修复过程中起着至关重要的作用。细胞周期是细胞生长、分裂和增殖的有序过程，包括G1期、S期、G2期和M期。在细胞周期的各个阶段，存在着多个检测点，如G1/S期检测点、S期检测点和G2/M期检测点，这些检测点能够监控细胞周期的进程，确保细胞在DNA复制和分裂过程中的准