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新型结核病亚单位疫苗：制备、有效性与Ⅰ型过敏反应评价的多维度探究

一、引言

1.1研究背景与意义

结核病（Tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis，Mtb）感染引起的一种严重的慢性传染病，严重威胁着全球公共卫生安全。尽管在现代医学取得显著进步的背景下，结核病依然是全球范围内的重大健康挑战。据世界卫生组织（WHO）的统计数据，2023年，全球每天仍有近3万人发病、3500人死亡，2023年全球结核病死亡人数减少23%，发病率下降8.3%，仅仅实现了2025年里程碑目标的1/3和1/6，灾难性支出降为0的目标也只完成了一半，防控进展严重滞后。在我国，结核病疫情同样严峻，全国约有5.5亿人感染过结核菌，感染率达到44.5%，高于全球1/3的感染率水平，现有活动性肺结核病人约450万，患病人数居世界第二位，每年新发生肺结核患者约145万，每年约有13万人死于结核病，是各种其他传染病和寄生虫病死亡人数总和的2倍，且约有80%的结核病患者集中在农村，主要分布于中西部地区，菌阳肺结核病人中耐药病人约占1/4，全球每年新发生的耐药结核病人中，有1/4在我国。流动人口的增加也给结核病防治带来新难题，打工者因生活条件差、环境不佳且缺乏医治费用，导致肺结核在这一群体中加速传播。

卡介苗（BacillusCalmette-Guerin，BCG）是目前唯一临床应用的结核病疫苗，自1921年首次应用于人体以来，在全球范围内广泛接种，对儿童重症结核病，如血行播散型结核病和结核性脑膜炎的预防效果较好，有效降低了儿童结核病的死亡率。然而，卡介苗对成人肺结核的预防效果却存在明显的局限性。从免疫学机制角度来看，卡介苗在结构上缺乏某种编码基因，这导致其诱导的免疫应答有时会失败。随着时间推移，卡介苗在儿童时期接种后产生的免疫保护作用逐渐减弱，十年之后基本消失。据大量临床研究和流行病学调查统计，卡介苗对成人肺结核的保护效力差异较大，在不同地区和人群中的保护率波动范围为0-80%，总体保护效果不明确，无法满足对成人结核病预防的需求。

鉴于卡介苗的局限性以及结核病严峻的流行现状，研发新型结核病疫苗显得尤为重要且迫切。新型结核病亚单位疫苗作为极具潜力的研发方向，具有独特优势。亚单位疫苗成分明确，仅包含病原体中具有免疫原性的特定抗原成分，相较于传统疫苗，其安全性更高，能够有效减少因包含病原体其他成分而可能引发的不良反应。同时，亚单位疫苗还具有强化卡介苗免疫保护效应的潜力，有望在卡介苗接种的基础上，进一步提升机体对结核分枝杆菌的免疫防御能力。对新型结核病亚单位疫苗进行深入研究，成功制备高效、稳定且安全的新型亚单位疫苗，能为结核病的预防和控制提供有力的新工具，降低结核病的发病率和死亡率，减轻全球结核病负担，对于改善公共卫生状况、促进社会经济发展具有不可估量的意义。评价新型结核病亚单位疫苗的有效性和安全性，能够为其临床应用提供坚实的科学依据，加速新型疫苗从实验室走向临床实践的进程，推动结核病防控领域的发展，为最终实现终结结核病流行的目标迈出关键一步。

1.2国内外研究现状

在新型结核病亚单位疫苗制备方面，国内外科研团队都在积极探索，取得了一系列成果。国外如美国国立卫生研究院（NIH）的研究团队，聚焦于结核分枝杆菌的关键抗原，通过基因工程技术，将编码这些抗原的基因导入合适的表达系统，成功制备出多种亚单位疫苗候选物。他们利用大肠杆菌表达系统，高效表达了Ag85B、ESAT-6等结核分枝杆菌的重要抗原蛋白，并通过亲和层析等纯化技术，获得了高纯度的蛋白抗原。英国的科研人员则尝试使用不同的载体蛋白与结核抗原结合，以增强疫苗的免疫原性，通过将结核抗原与破伤风类毒素载体蛋白结合，构建了新型的亚单位疫苗，在动物实验中展现出较好的免疫效果。

国内相关研究也在稳步推进。上海市公共卫生临床中心范小勇科研团队基于仙台病毒和黑猩猩腺病毒载体以及mRNA等技术平台，创新性研发了多株新型结核亚单位疫苗。他们利用先进的病毒载体技术，将结核分枝杆菌的抗原基因导入载体，制备出能够有效激发机体免疫反应的亚单位疫苗，为结核病的暴露后预防提供了新的可能。中国农业科学院哈尔滨兽医研究所在动物结核病新型候选亚单位疫苗研究方面取得重要进展，以副结核分枝杆菌的多个基因为基础，创新重组质粒的构建策略，通过原核表达和亲和层析纯化获得重组蛋白，成功研制了新型候选亚单位疫苗，为反刍动物结核病的有效预防提供了新策略。

在有效性评价领域，国内外普遍采用动物模型进行研究。国外常使用豚鼠和非人灵长类动物模型，因为它们对结核分枝杆菌的感染反应与人类更为相似。美国的研究团队在豚鼠模型中，对新型