细胞癌变与肿瘤形成.pptxVIP

细胞癌变与肿瘤形成林圣

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，引起某些体细胞异常增生所形成的新生物。恶性肿瘤是目前全球的第四位死亡原因；在我国城市地区居民死亡率中，恶性肿瘤居死因的第一位。

细胞癌变学说基因学说（细胞突变学说）认为是由细胞基因的突变而引起。基因外学说（基因表达失调学说）认为细胞癌变时，核DNA的一级结构未发生改变，只是由于基因调控障碍导致基因表达失常而引起的异常表现。

基因学说单克隆起源学说两次突变假说多步骤遗传损伤学说

单克隆起源学说致癌因子引起体细胞基因突变，使正常体细胞转化为前癌细胞，然后在一些促癌因素作用下，发展成为肿瘤细胞。肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。

两次突变假说肿瘤的发生均需两次或两次以上的突变遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞中，或由亲代遗传而来，所以该个体的所有体细胞实质都是潜在的前癌细胞，任何体细胞如果发生第二次突变就会转化为肿瘤细胞.散发性肿瘤的第一次突变发生在某个成体的体细胞中，只影响到来自这个体细胞增殖的细胞克隆，成为前癌细胞，待这个体细胞及其克隆发生第二次突变即可形成肿瘤。

多步骤遗传损伤学说细胞癌变需要多个肿瘤相添加标题同作用(通过影响凋亡调实现)添加标题的结果。添加标题关基因的协同作用，经过多阶添加标题段的演变，其中不同阶段涉及添加标题不同的肿瘤相关基因的激活和添加标题失活。这些基因的激活与失活添加标题在时间上有先后顺序，在空间添加标题位置上也有一定的配合，所以添加标题肿瘤细胞表型的最终形成是这添加标题些被激活与失活的相关基因共添加标题

PARTONE正常的细胞是如何转化为肿瘤细胞的呢？？？

癌基因、原癌基因抑癌基因肿瘤相关的细胞信号传导通路

癌基因、原癌基因及激活方式点突变,染色体重排,基因扩增癌基因是指一段能引起细胞恶性转化的核苷酸序列.原癌基因是指存在于正常细胞内,编码促进细胞生长物质的基因序列.原癌基因癌基因

抑癌基因抑癌基因是指正常细胞基因组中有抑制肿瘤形成的基因。许多肿瘤的发生常常伴有抑癌基因的缺失和失活。PARTONE

抑癌基因RB基因P53基因WT1基因MTS1基因P15基因NF1基因NF2基因P21基因P27基因BRCA1和BRCA2基因DCC基因APC基因P73基因NM23基因VHL基因

肿瘤相关的细胞信号传导通路WNT相关通路添加标题PTK/Ras/MAPK通路添加标题NF-κB信号通路添加标题TGF-β信号通路添加标题P53和RB信号通路添加标题HER-2/NEU信号通路添加标题FAK信号通路添加标题

WNT相关通路HH/WNT通路WNT/β-CATENIN通路第一章节

HH/WNT通路HH基因:组织结构形态的形成WNT基因:诱导形成新的胚胎轴.HH/WNT通路在胚胎发育中指导胚胎生长和成形.该通路中基因信号缺失与多种发育缺陷和畸形有关,比如上皮组织肿瘤.

WNT/β-CATENIN通路

正常:WNT与细胞膜上Frizzled家族受体结合→GSK-3β(糖原合成酶激酶-3β)磷酸化→β-CATENIN降解异常:β-CATENIN在胞浆堆积到一定浓度,进入胞核→下游基因(如C-MYC)转录→细胞增殖,肿瘤形成与甲状腺肿瘤形成有关

PTK/Ras/MAPK通路配体为生长因子受体聚合为寡聚体自身磷酸化，构象变化通过接合蛋白（含SH2结构域）Grb2和Sos激活RasRas引起MAPKKK-MAPKK-MAPK级联激活最终激活转录因子:cMyc,cJun,cFos(转录因子结合到基因启动子，促进转录出促增殖蛋白质。）

NF-κB信号通路NF-κB是一种广泛表达的转录因子,参与多种基因的表达和调控.它是细胞激活的标志之一.PARTONE

NF-κB蛋白是由两种REL家族蛋白构成的二聚体NF-κB1(P50)NF-κB2(P52)RELA(P65)RELBRELC前体蛋白P105P100无激活结构域无一个或多个(反式)激活基因转录功能无有

在静息细胞中,NF-κB二聚体与其抑制蛋白IκB结合而分散在细胞质内;当NF-κB激活后,它与IκB分离并进入细胞核,与DNA模板上的特异蛋白结合,诱导mRNA产生,最后转录,产生和释放各种细胞因子.NF-κB的抑制子蛋白有三种异构体,其中IκBa为强负反馈调节因子,可使NF-κB应答快速关闭,而IκBβ和IκBε功能是稳定NF-κB对长期刺激的应答.

NF-κB参与肿瘤发生的机制ABNF-κB激活IL-2,GM-CSF和CD40L等靶基因,刺激淋巴细胞和骨髓细胞的持续性增殖,导致肿瘤.NF-κB激活cyclinD1,促进细胞从 G1期进入S