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探寻EGF在TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌疗效评估中的关键作用与机制

一、引言

1.1研究背景与意义

肝细胞癌（HCC）作为一种常见的原发性肝癌，严重威胁人类健康。其发病率在全球范围内居高不下，每年新发病例众多，且呈现上升趋势，尤其是在亚洲地区，由于乙肝病毒的高感染率，肝细胞癌的发病率更为突出。HCC起病隐匿，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于中晚期，失去了手术根治的机会。中晚期肝细胞癌患者往往伴有肿瘤转移、血管侵犯等不良预后因素，导致治疗难度大，5年生存率极低。

目前，肝细胞癌的治疗方法众多，包括手术切除、肝移植、射频消融、经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）以及分子靶向治疗等。对于早期肝细胞癌患者，手术切除和肝移植是主要的根治性治疗手段，但由于多数患者确诊时已为中晚期，仅有少数患者适合手术治疗。TACE作为中晚期肝细胞癌的主要治疗方法，通过栓塞肿瘤供血动脉，使肿瘤缺血坏死，同时局部释放化疗药物，发挥化疗作用，可有效控制肿瘤生长，延长患者生存时间。然而，TACE治疗后肿瘤复发和转移率较高，主要原因在于肿瘤细胞在缺血缺氧环境下，会诱导血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子的表达升高，促进肿瘤新生血管形成，为肿瘤细胞的生长和转移提供营养支持。

索拉非尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，从而延缓肿瘤进展。多项临床研究表明，索拉非尼可显著延长晚期肝细胞癌患者的总生存期和无进展生存期，已成为晚期肝细胞癌的标准治疗药物。将TACE与索拉非尼联合应用于肝细胞癌的治疗，理论上可以发挥两者的协同作用，TACE通过栓塞肿瘤血管，使肿瘤缺血坏死，同时局部化疗药物杀伤肿瘤细胞；索拉非尼则抑制肿瘤细胞增殖和新生血管生成，降低肿瘤复发和转移的风险。临床研究也证实，TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌，在疾病控制率、总生存期和无进展生存期等方面均优于单一治疗方法。

然而，TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌的疗效仍存在个体差异，部分患者对联合治疗的反应不佳。寻找能够预测TACE联合索拉非尼治疗疗效的生物标志物，对于优化治疗方案、提高治疗效果具有重要意义。表皮生长因子（EGF）作为一种重要的细胞生长调节因子，在肿瘤的发生、发展过程中发挥着关键作用。EGF与其受体（EGFR）结合后，可激活下游多条信号传导通路，促进肿瘤细胞增殖、存活、迁移和侵袭。已有研究表明，EGF在多种肿瘤组织中高表达，且与肿瘤的恶性程度、预后密切相关。在肝细胞癌中，EGF的表达水平也可能影响肿瘤细胞对TACE联合索拉非尼治疗的敏感性。深入研究EGF在TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌疗效评估中的作用，有助于筛选出对联合治疗敏感的患者，为临床精准治疗提供依据。

1.2国内外研究现状

在国外，TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌的研究开展较早。2008年，Llovet等学者开展的一项多中心、随机、对照的Ⅲ期临床试验（SHARP研究），在欧美地区纳入了602例晚期肝细胞癌患者，结果显示索拉非尼治疗组的中位总生存期为10.7个月，显著长于安慰剂组的7.9个月，疾病进展时间也明显延长，这为索拉非尼治疗晚期肝细胞癌提供了有力的证据。随后，在TACE联合索拉非尼的研究中，多项回顾性分析表明，联合治疗组在疾病控制率、无进展生存期和总生存期等方面均优于单独TACE治疗组。例如，有研究对200例中晚期肝细胞癌患者进行分析，其中100例接受TACE联合索拉非尼治疗，另100例仅接受TACE治疗，结果显示联合治疗组的疾病控制率达到65%，显著高于TACE组的40%，中位无进展生存期也从TACE组的5个月延长至联合治疗组的8个月。在EGF相关研究方面，国外学者通过细胞实验和动物模型研究发现，EGF能够促进肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭，其作用机制与激活下游的RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等信号通路密切相关。

国内对于TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌的研究也取得了丰富的成果。一项纳入了150例中晚期肝细胞癌患者的前瞻性研究显示，TACE联合索拉非尼治疗组的1年生存率为70%，明显高于单纯TACE治疗组的50%。在安全性方面，国内研究表明，TACE联合索拉非尼治疗虽然会增加一些不良反应的发生率，如腹泻、手足皮肤反应等，但大多数不良反应通过对症治疗可以得到有效控制。在EGF的研究上，国内学者发现，在肝细胞癌组织中，EGF的表达水平与肿瘤的分化程度、TNM分期密切相关，高表达EGF的患者预后较差。此外，还有研究尝试通过检测血清EGF水平来评估肝细胞癌患者的病情和预后，但目前尚未形成统一的检测标准和