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含铂功能性高分子前药：癌症联合治疗的创新策略与机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

癌症，作为严重威胁人类健康的重大疾病，其发病率和死亡率在全球范围内均呈上升趋势。据世界卫生组织（WHO）统计，全球每年新增癌症病例数以千万计，且癌症相关死亡人数居高不下，给社会和家庭带来了沉重的负担。当前，癌症的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗等。手术治疗对于早期癌症患者往往具有较好的效果，但对于中晚期癌症，由于癌细胞的扩散和转移，手术难以完全清除肿瘤细胞。放疗通过高能射线杀死癌细胞，但在治疗过程中也会对周围正常组织造成一定的损伤。化疗则是使用化学药物来抑制或杀死癌细胞，是癌症综合治疗的重要组成部分。

在化疗药物中，铂类药物凭借其广谱的抗肿瘤活性，在癌症治疗中占据着举足轻重的地位。自1969年顺铂被发现具有抗癌活性以来，铂类药物的研发和应用取得了显著进展。顺铂作为第一代铂类化疗药物，通过与癌细胞DNA分子内的鸟嘌呤和腺嘌呤（主要是鸟嘌呤）的N7原子络合，形成链内或链间化合物（主要是链内化合物），从而阻止癌细胞DNA的复制，发挥抗癌作用。它在睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、非小细胞肺癌等多种癌症的治疗中都展现出了显著的疗效。然而，顺铂也存在诸多缺点，如严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性；对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等；易产生耐药性；水溶性小，在体内不易代谢；须注射给药等。

为了克服顺铂的这些局限性，第二代铂类药物卡铂应运而生。卡铂的化学稳定性较高，水溶性好，抗肿瘤活性较强，且相对于顺铂，其毒性较低，胃肠道反应也较弱，耳毒性和神经毒性少见。因此，卡铂在妇科肿瘤和肺癌的治疗中得到了广泛应用。但卡铂同样存在骨髓抑制等毒副作用，并且在长期使用过程中也可能出现耐药问题。随后，第三代铂类药物如奥沙利铂、洛铂等相继问世。奥沙利铂与顺铂没有交叉耐药性，毒性反应较轻，耐受性好，目前在消化道肿瘤，如食管癌、胃癌、肠癌的治疗中应用广泛；洛铂的抗癌活性与顺铂类似，但肾毒性和消化道反应较轻，对于部分对顺铂耐药的肿瘤患者也是一种可选择的药物，在妇科肿瘤方面也有广泛应用。尽管铂类药物不断更新换代，但它们在临床应用中仍面临着一些挑战，如毒副作用、耐药性以及药物在肿瘤组织中的低富集率等问题，限制了其治疗效果和患者的生活质量。

高分子前药作为一种新型的药物递送系统，近年来受到了广泛关注。它是将活性药物通过可生物降解的共价键连接到高分子载体上，形成的一种具有独特结构和性能的药物前体。高分子前药可以有效地改善药物的药代动力学和药效学性质，降低小分子药物的毒副作用，减少抗药性的产生。通过合理设计高分子载体的结构和组成，可以实现药物的靶向递送，使药物能够更精准地富集到肿瘤组织，提高肿瘤部位的药物浓度，同时减少对正常组织的损伤。高分子前药还可以控制药物的释放速度，实现药物的持续、稳定释放，从而提高药物的治疗效果。将高分子前药与铂类药物相结合，构建含铂功能性高分子前药，为解决铂类药物的临床应用问题提供了新的思路和方法。

联合治疗是癌症治疗领域的重要发展方向之一。单一的治疗方法往往难以彻底清除癌细胞，且容易导致癌细胞产生耐药性。而联合治疗通过将多种治疗手段或药物联合使用，可以发挥协同作用，提高治疗效果，降低耐药性的发生。含铂功能性高分子前药联合治疗，不仅可以整合铂类药物的抗癌活性和高分子前药的优势，还可以与其他抗癌药物、治疗手段（如免疫治疗、光动力治疗等）相结合，实现多靶点、多途径的癌症治疗，为癌症患者提供更有效的治疗方案。

本研究聚焦于含铂功能性高分子前药用于癌症联合治疗，具有重要的理论意义和实际应用价值。从理论层面来看，深入研究含铂功能性高分子前药的设计、合成、表征及其在联合治疗中的作用机制，有助于丰富和拓展高分子药物化学、药物递送系统等学科的理论知识，为新型抗癌药物的研发提供理论基础。从实际应用角度出发，开发高效、低毒的含铂功能性高分子前药联合治疗策略，有望克服传统铂类药物治疗的局限性，提高癌症治疗的效果和患者的生存率，改善患者的生活质量，为癌症临床治疗带来新的突破和希望。

1.2国内外研究现状

在含铂功能性高分子前药用于癌症联合治疗这一前沿领域，国内外学者开展了广泛而深入的研究，取得了一系列具有重要意义的成果。

在国外，众多科研团队积极探索含铂功能性高分子前药的设计与合成策略。例如，美国某研究小组设计合成了一种基于聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）嵌段共聚物的含铂高分子前药。他们通过将顺铂与高分子载体以可生物降解的酯键相连，构建了稳定的纳米胶束体系。在体外实验中，该纳米胶束能够有效负载顺铂，并在模拟肿瘤微环境的条件下缓慢释放药物，对多种癌细胞株表现出显著的抑制作用。进一步的体内实验表明，相较