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基于结构导向的BET抑制剂的设计、合成及多维度生物活性评价

一、引言

1.1BET抑制剂研究背景与意义

在生命科学的研究领域中，对蛋白质功能及相关信号通路的深入探究，为攻克重大疾病提供了关键的理论基础和治疗靶点。BET（bromodomainandextraterminaldomain）蛋白家族作为一类在人体生理病理过程中发挥关键作用的蛋白，近年来受到了科研人员的广泛关注。人体BET家族包含BRD2（bromodomain-containingprotein2）、BRD3、BRD4和睾丸特异性的BRDT（Testis-specificbromodomain-containingprotein）。这些蛋白结构具有相似性，都存在两个N端串联溴结构域（BD1和BD2）和一个超末端结构域（extraterminaldomain,ET）。BD1和BD2能够特异性地识别并结合乙酰化赖氨酸残基，这一过程在调控基因转录和染色质重塑等关键生物学过程中扮演着核心角色。例如，在基因转录过程中，BD1和BD2与乙酰化赖氨酸残基的结合，能够引导相关转录因子与染色质的特定区域结合，从而启动或调节基因的转录，对细胞的生长、分化和功能维持产生深远影响。而ET结构域则可与多种转录调节因子相互作用，进一步精细调控基因的表达过程，确保细胞内的生物学过程能够有序进行。

BET家族蛋白在人体内广泛表达，其功能的正常发挥对于维持机体的生理平衡至关重要。然而，当BET蛋白的功能出现异常时，就会与多种严重疾病的发生和发展紧密相关。在肿瘤领域，BET蛋白家族通过对细胞周期、增殖分化、凋亡自噬等生物学过程的调控，深刻影响着肿瘤的发生和发展进程。以急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌等多种恶性肿瘤为例，研究发现BET蛋白在这些肿瘤细胞中往往呈现异常高表达或功能异常激活的状态。它们通过与相关基因的调控区域结合，促进肿瘤细胞的增殖、抑制细胞凋亡，为肿瘤的生长和扩散提供了有利条件。在急性白血病中，BET蛋白可能通过调控相关癌基因的表达，促进白血病细胞的异常增殖和分化受阻，从而导致病情的恶化。在炎症相关疾病方面，BET蛋白家族也参与其中。当机体发生炎症反应时，BET蛋白可以调节炎症相关基因的表达，影响炎症细胞的活化和炎症介质的释放。在慢性阻塞性肺病中，BET蛋白的异常功能可能导致炎症细胞的持续活化和炎症介质的过度释放，进而加重肺部的炎症损伤，导致疾病的进展和恶化。此外，BET蛋白还与肥胖、肺纤维化、癫痫等众多疾病存在关联，其在这些疾病的发病机制中也发挥着重要作用。

鉴于BET蛋白家族在多种疾病中的关键作用，BET抑制剂的研发应运而生，成为了当前药物研发领域的热点之一。BET抑制剂的作用机制主要是通过特异性地抑制BET蛋白家族的功能，从而阻断其在疾病发生发展过程中的不良作用。通过抑制BET蛋白与乙酰化赖氨酸残基的结合，阻止相关基因的异常转录激活，进而抑制肿瘤细胞的生长、诱导肿瘤细胞凋亡。在急性髓细胞性白血病的研究中，BET抑制剂能够有效地抑制白血病细胞的增殖，诱导其凋亡，展现出了良好的抗肿瘤潜力。BET抑制剂还具有显著的抗炎作用。在炎症相关疾病的治疗中，BET抑制剂可以通过调节炎症相关基因的表达，抑制炎症细胞的活化和炎症介质的释放，从而减轻炎症反应，缓解疾病症状。在动物实验中，BET抑制剂能够显著减轻炎症模型动物的炎症症状，降低炎症指标，为炎症相关疾病的治疗提供了新的策略。除了抗肿瘤和抗炎作用外，BET抑制剂在其他疾病的治疗中也展现出了潜在的应用价值。在心血管疾病的研究中，BET抑制剂可能通过调节心血管相关基因的表达，改善心脏功能，减少心肌损伤，为心血管疾病的治疗提供了新的治疗思路。

尽管BET抑制剂展现出了巨大的治疗潜力，但目前全球范围内尚无BET抑制剂获批上市，虽然已有许多BET抑制剂在临床试验中表现出一定的效果，但仍面临着诸多挑战。部分BET抑制剂在临床试验中出现了剂量限制毒性等不良反应，限制了其临床应用。一些BET抑制剂的抗肿瘤活性在临床研究中不如预期，可能与患者的选择、药物的作用机制等因素有关。耐药问题也是BET抑制剂面临的一大挑战，随着治疗时间的延长，肿瘤细胞可能会对BET抑制剂产生耐药性，从而降低药物的疗效。因此，深入研究BET抑制剂的构效关系，设计和开发更多高活性、低毒性、高选择性的BET抑制剂，具有重要的科学意义和临床应用价值。这不仅有助于推动BET抑制剂的临床应用，为患者提供更有效的治疗手段，还能为攻克多种重大疾病开辟新的途径，具有深远的社会意义和经济价值。

1.2BET抑制剂的研究现状

BET抑制剂的