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基于层次聚类分析探究肺癌相关基因的分子机制与临床应用

一、引言

1.1研究背景与意义

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的生命健康。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球必威体育精装版癌症负担数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中肺癌新发220万例，位居全球癌症发病率第2位；2020年全球癌症死亡病例996万例，其中肺癌死亡180万例，位居全球癌症死亡率首位。在我国，肺癌同样呈现出高发病率和高死亡率的态势。2020年我国肺癌新发病例约82万，死亡病例约71万，均居各类恶性肿瘤之首。

肺癌的发生发展是一个多因素、多步骤的复杂过程，涉及到多个基因的异常改变。这些基因的变化不仅在肺癌的发生、发展、转移等过程中发挥着关键作用，还与肺癌的诊断、治疗及预后密切相关。例如，表皮生长因子受体（EGFR）基因突变在非小细胞肺癌中较为常见，特别是在亚洲人群和不吸烟的肺腺癌患者中，EGFR基因突变率相对较高。携带EGFR基因突变的患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物具有较好的治疗反应，使用该类药物可显著提高患者的治疗效果，延长生存期。又如，棘皮类微管相关样蛋白4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因突变常见于年轻、不吸烟或少量吸烟的非小细胞肺癌患者，针对ALK融合基因的靶向药物，如克唑替尼、色瑞替尼等，能够有效抑制肿瘤细胞的生长，改善患者的生存状况。

深入研究肺癌相关基因，对于揭示肺癌的病理机制、实现肺癌的早期诊断、制定个性化的治疗方案以及评估患者的预后都具有重要意义。一方面，通过对肺癌相关基因的研究，可以深入了解肺癌发生发展的分子生物学机制，为开发新的治疗靶点和药物提供理论基础。另一方面，肺癌相关基因的检测有助于实现肺癌的精准诊断和治疗。通过检测患者肿瘤组织或血液中的特定基因突变，医生可以准确判断患者是否适合接受靶向治疗，并为患者选择最有效的治疗药物，从而提高治疗效果，减少不必要的治疗副作用，改善患者的生活质量。此外，肺癌相关基因的研究还可以为肺癌的预后评估提供重要依据，帮助医生更好地预测患者的疾病进展和生存情况，为患者提供更合理的治疗建议和随访计划。

然而，肺癌相关基因数量众多，其表达模式和相互作用关系极为复杂。传统的单一基因研究方法难以全面、系统地揭示肺癌的分子机制和基因调控网络。因此，需要一种有效的数据分析方法，能够对大量的肺癌相关基因数据进行综合分析，挖掘基因之间的潜在关系和规律。层次聚类分析作为一种常用的数据分析方法，能够根据基因表达数据的相似性对基因进行分类和聚类，从而直观地展示基因之间的关系，揭示基因表达的模式和规律，为肺癌相关基因的研究提供了有力的工具。

1.2肺癌相关基因研究进展

肺癌的发生发展涉及众多基因的改变，这些基因在肺癌的发生、发展、转移等过程中扮演着不同的角色，且其异常变化与肺癌的诊断、治疗及预后紧密相连。目前，研究较为深入且常见的肺癌相关基因有EGFR、ALK、ROS1、KRAS等。

EGFR基因属于表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生理过程中发挥着重要的调节作用。在亚裔腺癌人群中，EGFR基因的突变频率约为10%-40%。其常见的突变位点集中在19号外显子缺失突变、21号外显子L858R点突变以及18与20外显子突变等。当EGFR基因发生突变时，会致使酪氨酸激酶结构域功能异常，进而抑制下游信号传导通路，最终导致肿瘤细胞存活并持续生长。在非小细胞肺癌患者中，EGFR基因突变较为常见，特别是在亚洲人群和不吸烟的肺腺癌患者群体里，其突变率相对较高。临床研究表明，携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物具有良好的治疗反应。一代靶向药物如易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、凯美纳（埃克替尼），有效率可达70%以上；后续出现的二代不可逆抑制剂阿法替尼，抑制作用更强，但国人使用时不良反应相对较多；针对一代二代药物治疗一年左右可能出现的T790M二次突变，三代EGFR-TKI抑制剂AZD9291应运而生。这一系列针对EGFR基因突变的靶向药物的研发和应用，显著提高了携带该基因突变患者的治疗效果，有效延长了患者的生存期。

ALK基因是另一个重要的肺癌相关基因，当ALK基因产生融合时，会促进肺癌的生长和进展。ALK融合或重排在肺腺癌中占比约5%-10%，其常见的融合方式为EML4-ALK，常见于年轻、不吸烟或少量吸烟的非小细胞肺癌患者。针对ALK融合基因的一代靶向药物克唑替尼在国内已上市，可产生74%的有效率。然而，长期使用克唑替尼的患者通常会在中位1