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去铁胺对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的神经保护效应及机制探究

一、引言

1.1研究背景与意义

新生儿缺氧缺血性脑病（Hypoxic-IschemicEncephalopathy，HIE）是围生期窒息后的严重并发症，也是导致新生儿死亡和儿童神经系统伤残的重要原因之一，给家庭和社会带来沉重负担。据统计，在活产新生儿中，HIE的发病率约为1-3‰，其中15-20%的患儿在新生儿期死亡，存活者中约25%会遗留永久性的神经功能障碍，如脑瘫、癫痫、智力低下、学习障碍等。

新生大鼠缺氧缺血性脑损伤（Hypoxic-IschemicBrainDamage，HIBD）模型是研究HIE发病机制和治疗方法的常用动物模型，该模型能够模拟人类新生儿缺氧缺血性脑损伤的病理生理过程。HIBD后，大鼠脑组织会出现一系列病理变化，包括神经元凋亡、坏死，脑水肿，炎症反应等，这些变化会导致大鼠学习记忆能力下降、运动功能障碍等神经功能缺损症状。

目前，临床上对于HIE的治疗主要包括支持治疗和亚低温治疗等。支持治疗旨在维持患儿的生命体征稳定，为脑功能恢复创造条件；亚低温治疗是目前唯一被证实有效的神经保护治疗方法，可降低中重度HIE患儿的死亡率和致残率。然而，亚低温治疗也存在一定的局限性，如治疗时间窗窄、治疗过程中可能出现并发症等。因此，寻找新的有效的神经保护治疗方法具有重要的临床意义。

去铁胺（Deferoxamine，DFO）是一种铁离子螯合剂，最初用于治疗铁过载相关疾病。近年来，越来越多的研究表明，DFO在神经系统疾病中具有神经保护作用。在HIBD模型中，DFO能够通过多种机制发挥神经保护作用，如螯合铁离子，减少自由基的产生，减轻氧化应激损伤；稳定低氧诱导因子-1α（HypoxiaInducibleFactor-1α，HIF-1α）的表达，促进血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）等靶基因的转录，促进血管生成和神经再生；抑制炎症反应，减少神经元凋亡等。

本研究旨在探讨去铁胺对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用及其机制，为临床治疗HIE提供新的理论依据和治疗策略。通过深入研究DFO的神经保护作用机制，有望开发出更加有效的治疗方法，改善HIE患儿的预后，降低其死亡率和致残率，具有重要的社会和经济意义。

1.2国内外研究现状

在国外，去铁胺用于新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的研究开展较早。有研究表明，去铁胺能够通过螯合铁离子，减少自由基的产生，从而减轻氧化应激损伤，保护新生大鼠的脑组织。比如，[具体文献1]通过实验发现，在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型中，给予去铁胺干预后，大鼠脑组织中的丙二醛（MDA）含量显著降低，超氧化物歧化酶（SOD）活性明显升高，提示去铁胺可有效减轻氧化应激损伤。此外，[具体文献2]研究发现去铁胺能够稳定低氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达，促进血管内皮生长因子（VEGF）等靶基因的转录，进而促进血管生成和神经再生。

国内对于去铁胺在新生大鼠缺氧缺血性脑损伤方面的研究也取得了一定成果。有研究从神经细胞再生分化和行为学两方面探索了去铁胺对新生鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用。如[具体文献3]通过结扎并剪断7日龄新生Wistar大鼠右侧颈总动脉，吸入8％O?＋92％N?1小时制备新生鼠缺氧缺血性脑损伤模型，发现去铁胺治疗组大鼠脑病理改变较对照组减轻，且去铁胺干预组5-溴脱氧尿嘧啶（BrdU）阳性细胞数和胶原纤维酸性蛋白（GFAP）荧光强度较对照组明显增加，表明去铁胺早期干预可促进新生Wistar大鼠缺氧缺血性脑损伤后受损神经细胞的再生，改善其学习记忆功能。

尽管国内外在去铁胺对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用研究上取得了一定进展，但仍存在一些不足。目前的研究大多集中在去铁胺对单一信号通路或分子机制的影响，对于其在复杂的病理生理过程中多靶点、多途径的作用机制尚未完全明确。此外，去铁胺的最佳给药时间、剂量以及疗程等也缺乏统一的标准，不同研究之间的结果存在一定差异，这限制了其在临床治疗中的应用。未来需要进一步深入研究去铁胺的作用机制，优化给药方案，为临床治疗新生儿缺氧缺血性脑病提供更坚实的理论基础和更有效的治疗策略。

1.3研究目的与创新点

本研究旨在通过建立新生大鼠缺氧缺血性脑损伤模型，深入探讨去铁胺对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的神经保护作用及其机制。具体而言，将从氧化应激、细胞凋亡、炎症反应、神经再生等多个方面进行研究，观察去铁胺干预后新生大鼠脑组织的病理变化、相关蛋白和基因的表达水平，以及大鼠行为学的改变，从而全面评估去铁胺的神经保护效果。

本研究的创新点主要体