第二毒理学的基本概念.pptVIP

(1)致死剂量或浓度(2)阈剂量(thresholddose)(3)最大无作用剂量(MNEL)(4)毒作用带(5)安全限值一、毒性参数和安全限制第93页，共118页，星期日，2025年，2月5日剂量-反应关系研究在毒理学中的重要意义：有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学的毒性；有助于确定机体易感性分布；判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评定的重要内容。第61页，共118页，星期日，2025年，2月5日**五、毒物兴奋效应(hormesis)Calabrese等认为剂量-反应关系既非阈值模型，也非线性模型，基本形式应该是U型。U型曲线通常被称为毒物兴奋性剂量-反应关系曲线，即在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应，而在高剂量条件下表现为抑制作用。研究表明：像氰化物、二噁英这样的剧毒毒物在低剂量也表现出hormesis效应。反U型(除草剂/射线--植物生长)、J型(突变、畸变、癌症)几种假设：抵抗外来刺激、机体应激调节；(大多数学者认为较合理)酶或受体结合位点饱和；必需微量元素及砷、氟等本身低剂量时就有多种作用方式。第62页，共118页，星期日，2025年，2月5日适宜剂量范围正常有害作用死亡人体的反应摄入剂量必需元素非必需元素必需元素和非必需元素的剂量反应关系第63页，共118页，星期日，2025年，2月5日阈值毒效应阈值毒效应LOAELNOAEL第64页，共118页，星期日，2025年，2月5日剂量－反应曲线的类型阈值：产生某一反应的临界剂量。(1)无阈值化合物(零阈值化合物)：在大于零的剂量暴露下，均可能发生有害效应的化合物。主要为遗传毒性致癌物。剂量-反应曲线(或延长线)通过坐标原点。(2)有阈值化合物：除遗传毒性致癌物外的一般化合物都有阈值。仅在达到或大于某剂量才产生其效应，低于此阈剂量不产生效应。剂量-反应曲线呈S型或抛物线型。(单阈值化合物)(3)必需微量元素和Hormesis效应(兴奋效应)：某些物质在高剂量下产生有害效应，在低剂量时却具有某种有益的效应或适当的刺激(兴奋)作用。剂量-反应曲线呈U型。(双阈值化合物)第65页，共118页，星期日，2025年，2月5日化学物质的结构是决定毒性的物质基础1、同系物的碳原子数和结构的影响碳原子数相同时，直链化合物毒性大于异构体成环化合物毒性大学不成环化合物碳原子数相同时，不饱和键增加毒性增加第三节、结构-活性关系第66页，共118页，星期日，2025年，2月5日取代基不同毒性不同苯有麻醉和抑制造血功能；苯酚有刺激性肾毒性；苯胺有形成高铁血红蛋白的作用；硝基苯、卤代苯肝毒性烷烃的氢被卤素取代，毒性增强：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl有机磷杀虫剂：对硫磷氧化为对氧磷，毒性增强四种黄曲霉素毒性第67页，共118页，星期日，2025年，2月5日同系物的碳原子数和结构的影响异构体和立体构型的影响(六六六)带两个基团的苯环化合物毒性：对位临位间位；分子对称的不对称的酶代谢底物或产物常具有构像选择性，不同的同分异构物代谢比率可能不同。研究化学物结构与毒性作用间的关系，已成为预测毒理学的重要组成部分，即SAR、QSAR研究。局部研究全面研究第68页，共118页，星期日，2025年，2月5日第四节、时间-反应关系潜伏期：单次剂量或短期暴露致癌物后，至出现第一个临床症状/体征(肿瘤)所需的时间。时间取决于暴露剂量效应持续时间：仅用于停止暴露后的可逆效应。延迟效应：有些物质的效应只有在长期暴露后才出现，不是因为物质需要在生物中蓄积，而是毒效应出现前必须有效应蓄积暴露时间与浓度：引起某种毒效应，所需的暴露时间与暴露浓度存在一定关系。累积将与C和t成比例。矩形面积代表同样毒效应。第69页，共118页，星期日，2025年，2月5日(一)选择性毒性(selectivetoxicity)定义：指某种化学毒物只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官有毒性，而对其它组织器官不具有毒性作用。化学毒物出现选择毒性的原因：①物种和细胞学差异(动、植物细胞)②不同生物或组织器官对化学毒物生物转化过程的差异(磺胺类药物抗菌机理)③不同组织器官对化学毒物亲和力的差异④不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异第五节、选择性毒性、靶器官和高危险人群第70页，共118页，星期日，2025年，2月5日**靶器官(targetorgan)：