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hRNA介导MTDH基因表达下调对乳腺癌细胞上皮-间质转化的抑制机制研究

一、引言

1.1研究背景与意义

乳腺癌作为全球女性中发病率最高的恶性肿瘤之一，严重威胁着女性的健康和生命。根据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的2020年全球必威体育精装版癌症负担数据，乳腺癌已取代肺癌，成为全球第一大癌症。在中国，乳腺癌的发病率也呈逐年上升趋势，且发病年龄逐渐年轻化。尽管乳腺癌的早期诊断和治疗取得了一定进展，但仍有部分患者会出现复发和转移，而乳腺癌转移是导致患者死亡的主要原因。转移后的乳腺癌细胞会扩散到身体其他部位，如肺、肝、骨等，引发一系列严重的并发症，极大地降低了患者的生活质量，也给临床治疗带来了巨大挑战。

上皮-间质转化（Epithelial-MesenchymalTransition，EMT）在乳腺癌转移过程中起着关键作用。在EMT过程中，上皮细胞会失去其极性、细胞间连接和上皮标志物表达，同时获得间质细胞的特性，如运动性、侵袭性增强以及间质标志物表达上调。这些变化使得乳腺癌细胞能够从原发肿瘤部位脱离，侵袭周围组织，并进入血液循环系统，进而发生远处转移。此外，EMT还与乳腺癌的耐药性、干细胞特性以及不良预后密切相关。研究表明，发生EMT的乳腺癌细胞对化疗、放疗和靶向治疗的敏感性降低，更容易导致治疗失败和复发。因此，深入研究EMT的分子机制，并寻找有效的干预手段，对于抑制乳腺癌转移、提高患者生存率具有重要意义。

MTDH基因（Metadherin），又称抗凋亡基因（ADAM），是一种在多种癌症中发挥重要作用的基因。在乳腺癌中，MTDH基因的表达与肿瘤的大小、淋巴结转移、临床分期以及恶性程度密切相关。高表达的MTDH基因与乳腺癌患者的较差预后密切相关，它可以促进乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。此外，MTDH基因还参与调节多条信号通路，如PI3K/AKT、NF-κB、MAPK与wnt/-βcatenin信号通路等，从而促进肿瘤的发生发展。同时，MTDH基因的高表达与多种化疗药物耐药性相关联，如亚硝基脲类药物、紫杉醇、文达赛尔等，这使得乳腺癌的化疗效果受到严重影响。因此，MTDH基因有望成为乳腺癌治疗的一个重要靶点。

近年来，随着RNA干扰（RNAinterference，RNAi）技术的发展，通过小分子RNA来下调特定基因的表达已成为一种有效的基因治疗策略。小分子干扰RNA（smallinterferingRNA，siRNA）和短发夹RNA（shorthairpinRNA，shRNA）等能够特异性地识别并结合靶基因的mRNA，引发mRNA的降解，从而实现对靶基因表达的下调。在乳腺癌研究中，利用RNAi技术下调MTDH基因的表达，为抑制乳腺癌细胞的生长、迁移和侵袭提供了新的思路。本研究旨在探讨hRNA下调MTDH基因表达对乳腺癌细胞上皮-间质转化的影响及其潜在机制，为乳腺癌的治疗提供新的靶点和理论依据。通过深入研究这一过程，有望开发出更加有效的乳腺癌治疗方法，改善患者的预后，提高患者的生存质量，具有重要的临床意义和社会价值。

1.2国内外研究现状

在乳腺癌细胞EMT的研究方面，国内外学者已取得了丰硕成果。国外研究中，美国科学家发现EMT是导致乳腺癌患者体内循环肿瘤细胞（CTCs）难以检测的关键原因，并确定了TWIST1、SNAIL1、SLUG、ZEB和FOXC2这5个与EMT相关的基因。瑞士科研团队发现将曲美替尼和罗格列酮组合使用，可使浸润性乳腺癌细胞转化为脂肪细胞，有效抑制癌症转移。国内中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫团队通过乳腺癌细胞株和人原代巨噬细胞共培养模型，揭示了发生EMT的乳腺癌细胞与巨噬细胞之间形成的恶性循环环路，为乳腺癌新型靶向药物的研发提供了实验依据。尽管如此，目前对于EMT过程的复杂性和异质性理解仍不够深入，EMT相关分子机制尚未完全明确，这限制了针对EMT的靶向治疗药物的开发。

在MTDH基因功能的研究上，国外康毅滨团队经过十余年研究发现，MTDH基因在大多数主要人类癌症中出现，在肿瘤转移中起关键作用，并设计出靶向MTDH相关通路的小分子药物C26-A6，对多种癌症类型具有良好的抑制效果。国内研究表明，MTDH基因通过激活NF-κB、PI3K/AKT、MAPK与wnt/-βcatenin等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，避免凋亡，并促使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。然而，目前针对MTDH基因的研究主要集中在其与肿瘤发生发展的相关性上，对于如何精准地调控MTDH基因表达，以及其在