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基于介孔二氧化硅的控释靶向给药系统：构建、特性及对肝癌的药效学探究

一、引言

1.1研究背景

肝癌作为全球范围内最常见且恶性程度极高的肿瘤之一，严重威胁人类的生命健康。在中国，原发性肝癌是第4大常见恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占比达75%-85%，同时也是第2大癌症致死原因。近年来，尽管医学技术不断进步，肝细胞癌的临床治疗方法日益丰富，如以外科手术切除为主导，引入了多种新型疗法，形成了以疾病为中心的多学科诊疗模式并得到广泛推广和完善，但肝癌的治疗现状仍面临诸多严峻挑战。

外科治疗方面，肝切除术和肝移植虽为患者获得长期生存的重要途径，依据《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》，对于Child-PughA、B级且无肝外转移的所有分期患者推荐手术切除。然而，超过50%的中国肝癌患者初诊时已处于中晚期，失去手术机会，且术后复发转移率高，整体生存状况不理想。在新辅助治疗探索中，虽有替雷利珠单抗联合仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼等用于可切除且高复发风险肝癌围手术期治疗的研究，以及仑伐替尼联合帕博利珠单抗（“可乐组合”）等研究显示出一定疗效和安全性，但仍存在不足。在局部治疗联合药物治疗领域，立体定向放射治疗（SBRT）联合替雷利珠单抗、替雷利珠单抗联合强度调制放射治疗等研究虽有成果，但仍需进一步优化。

肝癌转化治疗方面，其核心是为原本无法手术的中晚期患者创造手术机会，提高无病生存期和总体生存时间。传统肝癌治疗模式依据分期选择治疗方法，我国多数患者初诊为中晚期，失去手术机会，生存期有限。随着医学技术进步，肝癌的各种治疗手段如肝切除、肝移植、消融治疗、介入治疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等取得显著进步，为转化治疗创造了条件。目前“TACE+靶向+免疫”模式在Ⅲ期临床研究取得突破，如EMERALD-1研究显示度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+TACE组中位无进展生存期显著改善，LEAP-012研究表明仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE对比单纯TACE治疗，PFS明显改善，但总体来说，肝癌治疗仍存在诸多问题，如尚未找到肝癌的驱动基因，靶向药物疗效有限，免疫治疗也未找到可靠的疗效预测指标等。

肝癌的早期发现率很低，约70%的肝癌患者发现时已属中晚期，中国肝癌患者的5年生存率仅为12.1%。现阶段肝癌治疗手段多样，包括手术切除、肝移植、消融、介入、放疗、免疫及靶向治疗、中医药治疗等，但各有优势与局限，需重视多学科诊疗团队（MDT）的沟通合作，为患者制定个体化治疗决策。同时，肝移植面临供肝短缺、免疫抑制剂毒副作用、肝癌肝移植术后复发等难题；肝癌诊疗的早期诊断也存在如何筛选高危人群以及早期发现和诊断的挑战，尽管我国研发出肝癌风险评估模型，“液体活检”等技术有一定价值，但仍有待完善。

在这样的背景下，纳米药物的研究为肝癌治疗带来了新的希望。介孔二氧化硅材料凭借其独特的优势，成为制备纳米药物的良好载体之一。介孔二氧化硅具有较大的比表面积，这使得它能够提供更多的药物负载位点，从而增加药物的负载量；其良好的生物相容性，能减少在体内运输过程中对正常组织和细胞的不良影响，降低免疫反应的风险；可调控的药物释放行为，能够根据肿瘤微环境的变化或外部刺激，实现药物的精准释放，提高药物的疗效。然而，介孔二氧化硅本身缺乏靶向性，在体内难以准确地富集到肿瘤部位，导致药物释放效果不理想，无法充分发挥其载药优势。因此，将介孔二氧化硅与靶向材料结合，构建控释靶向给药系统，能够使药物更精准地作用于肿瘤细胞，提高药物在肿瘤部位的积累浓度，增强药效，同时减少对正常细胞的损伤，降低药物副作用，有望成为解决肝癌治疗难题的有效手段，具有重要的研究意义和潜在的临床应用价值。

1.2国内外研究现状

在肝癌治疗研究领域，介孔二氧化硅控释靶向给药系统已成为备受关注的研究热点，国内外众多科研团队围绕此展开了深入且广泛的探索。

国外研究起步相对较早，在基础理论与技术创新方面取得了一系列具有引领性的成果。例如，[具体文献1]的研究人员成功制备出具有高度有序介孔结构的二氧化硅纳米粒子，通过精确调控合成条件，实现了对其孔径、孔容和比表面积的精准控制，这为后续药物负载和释放行为的研究奠定了坚实基础。在靶向修饰环节，[具体文献2]利用特异性抗体对介孔二氧化硅进行表面修饰，构建了靶向肝癌细胞表面特定抗原的给药系统。体外细胞实验结果显示，该系统对肝癌细胞具有显著的靶向识别和结合能力，细胞摄取效率大幅提高，同时对正常细胞的影响较小，有效降低了药物的非特异性毒性。在药物释放机制研究上，[具体文献3]借助先进的光谱分析技术和分子动力学模拟，深入探究了介孔二氧化硅在不同环境刺激下（如pH值、温度、酶浓度等）的