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Bax抑制肽：缺氧缺血脑损伤新生鼠神经细胞凋亡的“刹车器”

一、引言

1.1研究背景与意义

新生儿缺氧缺血脑损伤（Hypoxic-IschemicBrainDamage，HIBD）是新生儿时期常见的严重疾病，也是导致儿童神经系统伤残的重要原因之一，严重威胁着新生儿的生命健康和生存质量。据统计，全球每年约有400万新生儿受到缺氧缺血性脑病（Hypoxic-IschemicEncephalopathy，HIE）的影响，在我国，其发病率约为活产儿的3‰-6‰。

HIBD通常发生于围生期，由于各种原因导致新生儿出现缺氧和脑血流减少或暂停，进而引发脑组织的损伤。这一过程涉及复杂的病理生理机制，如能量代谢障碍，在缺氧缺血状态下，脑细胞无法获得足够的氧气和葡萄糖供应，导致线粒体呼吸链功能受损，三磷酸腺苷（ATP）合成急剧减少，细胞能量代谢紊乱，影响细胞的正常生理功能；兴奋性氨基酸毒性，能量代谢障碍会促使兴奋性氨基酸如谷氨酸大量释放，过度激活其受体，导致细胞内钙离子超载，引发一系列级联反应，最终导致神经元损伤和死亡；氧化应激，缺氧缺血会导致体内产生大量的氧自由基，这些自由基具有极强的氧化活性，能够攻击细胞膜、蛋白质和核酸等生物大分子，造成细胞膜脂质过氧化、蛋白质变性和DNA损伤，进一步加重脑组织损伤；炎症反应，HIBD还会引发炎症级联反应，炎症细胞的浸润和炎症因子的释放会导致血脑屏障破坏、脑水肿加重以及神经元的进一步损伤。

HIBD对新生儿的危害是多方面且严重的。在急性期，患儿可能出现意识障碍、惊厥、肌张力改变等症状，严重者可导致死亡。即使部分患儿度过急性期，仍有相当比例会遗留不同程度的神经系统后遗症，如认知障碍，表现为学习能力、记忆力、注意力、语言能力等方面的缺陷，这些缺陷会影响孩子未来的学习成绩、社交能力和生活质量；癫痫，由于大脑皮质的异常放电，患儿可能出现癫痫发作，不仅影响生活质量，严重发作时还可能危及生命；运动障碍，如脑瘫，表现为肌肉无力、运动不协调、姿势异常等，严重影响患儿的日常生活和生长发育，给家庭和社会带来沉重的负担。

目前，针对HIBD的治疗方法仍十分有限，主要包括支持治疗，如维持良好的通气、血循环和血糖水平等，以及对症治疗，如控制惊厥等，但这些治疗方法往往只能缓解症状，无法从根本上阻止神经细胞的凋亡和脑损伤的进展。亚低温治疗是目前被认为较为有效的神经保护治疗方法之一，通过降低脑温，减少脑代谢率，减轻脑损伤，但该方法也存在一定的局限性，如治疗时间窗较窄、可能出现感染等并发症，且并非所有患儿都能从中获益。因此，寻找一种有效的神经保护剂，抑制神经细胞凋亡，减轻脑损伤，成为了HIBD治疗领域的研究热点和迫切需求。

Bax抑制肽（BaxInhibitoryPeptide，BIP）作为一种短肽，近年来在HIBD治疗研究中逐渐崭露头角。它能够与Bax蛋白相互作用，阻止Bax蛋白的聚集和活化，从而减少神经细胞凋亡。Bax蛋白是Bcl-2蛋白家族中的促凋亡成员，在正常生理状态下，Bax以单体形式存在于细胞质中。当细胞受到缺氧缺血等损伤刺激时，Bax会发生构象改变，从细胞质转移到线粒体膜上，形成寡聚体，导致线粒体膜通透性增加，释放细胞色素C等凋亡因子，进而激活caspase级联反应，引发细胞凋亡。BIP通过与Bax蛋白的特定结构域结合，干扰Bax的活化和线粒体转位过程，阻断凋亡信号的传导，发挥神经保护作用。

对Bax抑制肽在HIBD中抑制神经细胞凋亡作用的研究，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。在理论方面，深入探究BIP的作用机制，有助于进一步揭示HIBD的病理生理过程，为开发新的治疗策略提供理论依据。在临床应用方面，若能证实BIP的有效性和安全性，有望为HIBD患儿提供一种新的、有效的治疗手段，降低患儿的死亡率和致残率，改善其预后和生活质量，具有广阔的应用前景和重要的社会意义。

1.2国内外研究现状

在国际上，对于Bax抑制肽在新生儿缺氧缺血脑损伤（HIBD）中抑制神经细胞凋亡的研究已取得了一些关键进展。有研究利用先进的基因编辑技术构建了HIBD动物模型，深入探究BIP对神经细胞凋亡的调控机制。结果发现，BIP能够显著降低模型动物脑组织中凋亡神经细胞的比例，通过与Bax蛋白的BH3结构域特异性结合，阻止Bax从细胞质向线粒体的转位，从而抑制线粒体膜通透性转换孔的开放，减少细胞色素C的释放，阻断下游caspase-3等凋亡蛋白酶的激活，进而发挥抑制神经细胞凋亡的作用。

在行为学研究方面，国外学者通过一系列精细的实验设计，对接受BIP治疗的HIBD动物进行了长期的行为学监测