第十一章药物合成路线设计概要.pptVIP

二）1,3-二官能团化合物Aldol缩合、Claisen缩合、Dieckmann缩合、Reformatsky反应、Mannich反应等经典反应来构建。Aldol缩合第28页，共48页，星期日，2025年，2月5日第29页，共48页，星期日，2025年，2月5日Claisen缩合、Dieckmann缩合第30页，共48页，星期日，2025年，2月5日Reformatsky反应、Mannich反应第31页，共48页，星期日，2025年，2月5日三）1,4-二官能团化合物1,4-二官能团化合物在切断分子时，总是要求极性异常的合成子，即极性反转的合成子，如负酰基、正α-碳（羰基）。硝基烷烃能够作为酰基负离子的等价试剂。α-卤代羰基化合物可作为正α-碳（羰基）合成子的等价分子。第32页，共48页，星期日，2025年，2月5日其他极性反转的例子还有：实例第33页，共48页，星期日，2025年，2月5日注意：二官能团化合物在逆合成分析中切断的规律

视官能团之间位置为奇数关系和偶数关系的不同而有所差异，其规律可概括为三点：i.合成奇数关系的二官能团化合物，只需要自身极性的合成子；ii.合成偶数关系的二官能团化合物时，则需要一些极性翻转的合成子；iii．奇数关系的受体合成子（如a1和a3）以及偶数关系的供给体合成子（如d2和d4）均有极性翻转的合成子。第34页，共48页，星期日，2025年，2月5日四）1,5-二官能团化合物1,5-二官能团化合物是一种奇数关系的体系，那么合成子使用自身的极性即可，通常为d2与a3合成子来构建这类分子。Micheal加成第35页，共48页，星期日，2025年，2月5日第36页，共48页，星期日，2025年，2月5日Robinson环合成反应催眠镇静药格鲁米特（Glutethimide）中间体第37页，共48页，星期日，2025年，2月5日利用羰基化合物的烯醇锂盐、烯醇硅醚和烯胺实现1,5-二官能团化合物的构建。第38页，共48页，星期日，2025年，2月5日五）1,6-二官能团化合物通过分子间C-C键的形成构建1,6-二官能团化合物比较困难，六元环氧化开环是有效途径。第39页，共48页，星期日，2025年，2月5日六典型药物的逆合成分析一）吲哚布吩（Indobufen）二）沙芬酰胺（Safinamide）甲基磺酸盐三）苯丁酸氮芥(Chlorambucil)四）维生素A(VitaminA)五）贝拉哌酮(Belaperidone)第40页，共48页，星期日，2025年，2月5日第1页，共48页，星期日，2025年，2月5日IntroductionCollegeofChemicalPharmaceuticalEngineering药物的合成官能团的引入与转化分子骨架的构建卤化反应、硝化反应、磺化反应、烃基化反应、酰基化反应、氧化反应、还原反应缩合反应、重排反应、周环反应以及C-原子上的烃基化和酰基化反应第2页，共48页，星期日，2025年，2月5日一、基本概念和常用术语导言药物合成路线设计是针对预定药物的合成而开展的一项综合性，并带有策略性的研究过程，在对可能的合成方法比较评价基础上，确定合理、有效的合成路线。设计原理符合合成化学的逻辑学。逆合成分析（antisyntheticanalysis）是最有效的方法。第3页，共48页，星期日，2025年，2月5日逆合成分析法:目标分子出发，采用逆向切断、连接、重排和官能团的引入、转化、消去等化学操作，直至将其变换、倒推为合成子等价试剂的分析方法。图示为示例第4页，共48页，星期日，2025年，2月5日目标分子（targetmolecule,TM）：拟合成的化合物，中间体、最终化合物均可。合成子（synthon）：构建目标分子活性碎片，可以是离子、自由基或者中性分子。——接受电子的合成子（acceptor），即a-合成子——提供电子的合成子（donor），即d-合成子等价试剂（equivalentreagent）：在合成中充当合成子的中性化合物。第5页，共48页，星期日，2025年，2月5日第6页，共48页，星期日，2025年，2月5日逆向切断（antitheticaldisconnection）：目标化合物的某一C-C化学键断开，剖析成两个合成子的操作逆向连接（antitheticconnection）：将目标分子中两个适当的碳原子键连起来第7页，