羟醛缩合反应药物合成技术94课件.pptxVIP

药品生产技术教研部杜会茹羟醛缩合反应药物合成技术

学习任务合成氯霉素中间体C1任务1任务2任务3任务4任务6任务7合成氯霉素中间体C2合成氯霉素中间体C3合成氯霉素中间体C4合成氯霉素中间体C5合成氯霉素中间体C6合成氯霉素原料药C任务1任务3任务5

一、布置任务1.制定方案。制定合成氯霉素中间体C5的实验室制备方案。对多种方法进行对比、分析、完善，确定优化的方案。2.讲解方案。讲解小试方案的依据，比较小试方案与工业生产的异同点。3.实训操作。按照修改完善的方案，在实训室合成对氯霉素中间体C5。

1.羟醛缩合催化剂（1）碱弱碱（如Na3PO4、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3等）强碱（如NaOH、KOH、NaOEt、NaH、NaNH2等）。（2）酸盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、三氟化硼以及阳离子交换树脂二、必备知识

（1）同分子醛、酮自身缩合影响因素及反应条件含一个α–活泼氢的醛自身缩合，得到单一的醛加成产物。含两个或三个α–活泼氢的醛自身缩合，易得到β–羟基醛；温度较高或是在酸催化下，易得到α,β–不饱和醛。含α–活泼氢的酮分子间的自身缩合，因其反应活性低，空间位阻大，缩合的速度慢，反应收率极低。1.羟醛缩合

（1）同分子醛、酮自身缩合在搪瓷反应釜中加入乙醛，夹套中加入冷冻盐水，保持釜温在10℃左右，滴加30%氢氧化钠，在10~25℃下反应5小时。缩合产物放入中和釜中，加入乙酸酸化，使pH=4。中和液放入搪瓷釜中加入浓硫酸，加热脱水，生成丁烯醛。粗丁烯醛进入共沸精馏塔，塔顶蒸出水和丁烯醛共沸物，收集在油水分离器中。上层即为丁烯醛，经油水分离后，上层加入无水氯化钙干燥，进入精馏塔釜精馏，以气相色谱仪跟踪分析，当馏分中巴豆醛含量达94%时开始收集产品，最终所得产品含量在95%以上。工艺流程图生产原理操作方法生产实例—巴豆醛的合成

（2）异分子醛酮交叉缩合反应活性差异小，会生成四种产物，无意义。当反应物一种为含α–活泼氢的醛，另一种为含α–活泼氢的酮时，产物主要为β–羟基酮或其脱水产物。①含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合

（2）异分子醛酮交叉缩合产物：β–羟基醛、酮或其脱水产物（α,β–不饱和醛或酮）。Cannizzaro反应（歧化反应）：制备多羟基化合物的有效方法。②甲醛与含α–活泼氢的醛、酮缩合（羟甲基化反应）

（2）异分子醛酮交叉缩合在反应釜中加入37%的甲醛水溶液，开启搅拌，加入氢氧化钙溶液和乙醛，开蒸汽微微加热升温至25~32℃，维持此温度搅拌反应6~7小时。加入与碱等摩尔量的浓盐酸中和，使料液呈中性，放料至抽滤器抽滤，滤饼用少量水洗涤后，干燥，即得产品季戊四醇。反应原理生产工艺流程图操作方法生产实例：季戊四醇的合成

（2）异分子醛酮交叉缩合避免含α–活泼氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮。并控制在低温（0~6℃）下反应。③芳醛与含α–活泼氢的醛、酮的交错缩合

总结同分子醛酮自身缩合异分子醛酮自身缩合异分子醛酮交叉缩合

课后习题醛、酮自身缩合异同？

羟醛缩合反应药物合成技术