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附件4

毒物代谢动力学试验方法（征求意见稿）

Toxicokinetics

1范围

本方法规定了毒物代谢动力学试验的基本原则、要求和方法。

本方法适用于结构明确的化妆品用化学原料毒物代谢动力学参数测定。

2试验目的

通过研究结构明确的化妆品用化学原料的毒物代谢动力学，以获得有关其吸收、分布、代谢和排泄的充分信息，将浓度或剂量与观察到的毒性联系起来，以帮助理解其毒性机制。

3定义

3.1毒物代谢动力学toxicokinetics

研究受试物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中随时间发生量变规律的科学。

3.2吸收absorption

受试物或其代谢产物进入体内或组织的过程。

3.3分布distribution

进入体内的受试物向机体的体液、组织、脏器转运的过程。

3.4代谢metabolism

进入体内的受试物在体液pH、酶系统或肠道菌群等作用下发生化学结构变化的过程。

3.5排泄excretion

已被吸收的受试物或其代谢产物排出体外的过程。

3.6代谢产物metabolites

代谢或代谢过程中的产物。

3.7蓄积accumulation

受试物随着暴露时间延长而在组织或器官中含量异常增加的现象。如果受试物进入体内速度大于其消除速度，机体就会蓄积受试物并达到毒性作用浓度。

3.8受试物浓度-时间曲线下面积AUCareaundertheplasmaconcentration-timecurve

受试物浓度随时间变化的曲线下面积，代表机体在一段时间内吸收受试物的暴露程度。

3.9峰浓度Cmax

受试物经血管外途径暴露后出现的最大浓度值。

3.10达峰时间tmax

暴露后达到峰浓度所需的时间。

3.11末端消除半衰期t1/2terminalhalf-life

受试物在体内的量或浓度减少一半所需的时间，其单位为“min”或“h”。

3.12生物利用度bioavailability

暴露剂量进入机体全身循环的剂量分数，或达到生物活性部位的剂量分数。一般情况下，生物利用度是指原型化合物的生物利用度，但也可以指代谢产物的生物利用度。

3.13物质平衡massbalance

通过定量分析受试物及其代谢产物在生物体系（如体内、体外或排泄系统）中的分布与去向，以确保受试物在吸收、分布、代谢和排泄过程中的总量守恒。

4试验的基本原则

受试物通过适当的途径暴露，在规定的时间内，对一组或几组试验动物分别给予一次暴露或多次暴露。按照研究的要求，测定体液、脏器、组织、排泄物中受试物和/或其代谢产物的量或浓度的经时变化。进而选择受试物在体内配置的合适模型和数学表达式，进行受试物浓度-时间曲线拟合，求出有关的毒物代谢动力学参数。

5试验方法

5.1受试物

在开展物质平衡及代谢产物鉴定时，通常需使用14C等放射性同位素标记的受试物。以下情况除外：若研究证实未标记受试物足以完成物质平衡评估和代谢产物鉴定；或有数据证明非放射性方法的检测特异性与灵敏度不低于放射性标记法；以及其他经科学论证的特殊情况。应使用适当的方法对放射性同位素标记和非放射性同位素标记的受试物进行分析，以确定其纯度和特性。放射性同位素标记的受试物的放射性纯度不应低于95%。非放射性同位素标记的受试物的纯度不应低于98%。

5.2实验动物和饲养环境

5.2.1动物种属和品系

尽可能选用与其他毒理学试验相同的品系。一般首选大鼠。理想情况下，所使用的品系应与得出该受试物的毒理学数据时使用的品系相同。如果需要使用其他种属或品系的动物，应提供理由。

5.2.2年龄和体重

应使用成年健康动物（周龄通常6~12周），使用其他周龄的成年动物应提供理由。所有动物在研究开始时应具有相似的年龄。动物体重的变动范围不应超出平均动物体重的20%。

5.2.3数量和性别

每一剂量组应至少使用4只动物。如果有证据证明在毒性方面存在明显的性别差异，则应考虑使用两种性别（4只雄性和4只雌性）。

5.2.4饲养环境

实验动物及实验动物房应符合国家相应规定。选用标准配合饲料，饮水不限制。试验期间（最好也包括试验之前的适应期）动物应单笼饲养。

5.3暴露剂量

预试验：在试验开始前，通常要进行预试验。通常选择一个剂量，一般选择无毒剂量，并保证在生物样品中有足够浓度的代谢产物便于分析鉴定。

正式试验：至少设置2个剂量组，低剂量组应低于最大无毒剂量，高剂量组应能出现毒性作用或引起毒物代谢动力学参数的改变，但不会引起严重中毒。在选择剂量时，应考虑现有毒性数据的信息。如果没有信息，可以考虑低于LD50（经口和经皮暴露）或LC50（吸入暴露）估计值或低于急性毒性范围估计值的较高剂量值。对于低