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早期阿尔茨海默病疾病修饰治疗专家共识摘要

随着靶向β-淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)的单克隆抗体(以仑卡奈单抗为代表)陆续在美国、日本及中国批准上市用于治疗阿尔茨海默病(AD)源性轻度认知障碍(MCI)和轻度AD痴呆，AD治疗迈向疾病修饰治疗(DMT)时代。但目前我国抗Aβ疾病修饰治疗的临床使用经验尚不成熟，本文结合临床研究的结果及其使用经验、AD相关研究进展，总结形成了抗Aβ疾病修饰治疗的临床应用共识，包括药物作用机制、适用人群、使用规范、疗效评估和安全性管理，旨在为临床规范和合理用药提供参考。

阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD)是一种神经退行性疾病，以认知障碍、精神行为症状和生活及社会功能减退为主要临床表现，是最常见的认知障碍类型。AD起病隐匿，是一个连续发展的疾病过程，从临床前AD逐步进展为轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)阶段，进而发展成轻、中、重度AD痴呆阶段1。随着中国人口快速老龄化，AD及AD相关混合性痴呆患者的数量激增[2]。流行病学调查显示，中国60岁以上人群中MCI患者约3877万，

16.8%~35.6%的MCI患者在3~5年内进展至痴呆阶段3,43;痴呆患者约1507万，其中AD约983万4]。长期以来，AD以对症治疗为主，其无法逆转或延缓病程，迫切需要针对疾病生物学特性的疾病修饰治疗(disease-modifyingtreatments,DMT),以期减缓或逆转疾病

进展。AD的DMT治疗是指通过一种干预措施干扰疾病过程中导致细胞死亡的潜在病理生理机制，在AD的临床进展中产生持久的变化5。

近年来，针对AD的DMT治疗取得突破性进展6,靶向β-淀粉样蛋白(β-Amyloid,Aβ)疗法可延缓早期AD进展7。2021年以来，美国食品药品监督管理局(U.S.FoodandDrugAdministration,FDA)陆续批准aducanumab?]、仑卡奈单抗(lecanemab)[9]、多奈单抗[10等靶向Aβ的单克隆抗体(monoclonalantibody,mAb)用于AD治疗，其中仑卡奈单抗已于2024年1月在我国获批用于治疗AD源性MCI和轻度AD痴呆11。鉴于目前以仑卡奈单抗为代表的抗Aβ疾病修饰治疗使用经验尚不成熟，亟需规范化其临床应用。由来自神经内科、精神科、影像科、护理领域的国内38位专家组成的共识编委会，结合已获批药物仑卡奈单抗使用经验、Ⅲ期临床研究经验和结果、AD相关研究进展，总结形成了抗Aβ治疗的临床应用共识，包括作用机制、适用人群、使用规范、疗效评估和安全性管理，旨在为临床规范和合理用药提供参考。

一、作用机制和药代动力学

淀粉样蛋白假说认为Aβ蛋白累积是AD的关键起始事件，随后是下游效应，包括神经原纤维缠结的形成、神经炎症、细胞死亡和神经递质缺陷[12]。Aβ蛋白以各种构象状态存在，包括可溶性单体、可溶性聚集体(寡聚体、原纤维)以及不溶性原纤维和斑块，其中可溶性Aβ聚集体比单体或不溶性原纤维毒性更大。抗Aβ疾病修饰治疗策略旨在靶向异常的Aβ聚集体，清除并延迟或防止聚集体的形成[13。

已获批抗Aβ单抗的作用靶点存在异质性，靶向Aβ肽的不同结构域和聚集状态。

仑卡奈单抗是一种重组人源化免疫球蛋白γ1(IgG)单克隆抗体，外周给药后可穿过血脑屏障到达脑实质，通过其Fab段特异性结合可溶性Aβ原纤维、寡聚体和不可溶性Aβ纤维的抗原识别表位，与目标分子结合形成Aβ-mAb复合物，其Fc段结合小胶质细胞的FcY受体，再通过中枢神经固有的免疫效应诱导小胶质细胞进行吞噬，进而清除脑实质中具有毒性的Aβ14],减少神经元损伤和死亡。同时，仑卡奈单抗可迅速且稳定地包裹Aβ寡聚体和原纤维表面，持续抑制其聚合形成不可溶性Aβ纤维[15]。此外，仑卡奈单抗还可延缓Tau病理进展[16]。

aducanumab是一种人源化免疫球蛋白γ1(IgG1)单克隆抗体，靶向AβN末端的残基3-7,与单体相比，其对纤维聚集体(Aβ斑块和寡聚体)具有更高的亲和力，通过小胶质细胞介导吞噬作用清除可溶性和不溶性Aβ[14,17]。

多奈单抗是另一种人源化IgG1单克隆抗体，对淀粉样蛋白斑块中N