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生物技术制药课程论文

课程名称：治疗性抗体的研究

所在院部：食品科学与工程学院

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治疗性抗体的研究论文

【摘要】作为一种具有靶向性的生物大分子，单克隆抗体始终是

人们关注的热点之一，被广泛用于治疗肿瘤、病毒感染和抗移植排

斥等。但鼠源单克隆抗体的临床应用受限于诱导产生人抗鼠抗体、

肿瘤渗入量低、亲和力低和半衰期短等。随着分子生物学技术的发

展及其向各学科的渗透，通过基因操作技术对抗体进行改造，可使

其适用于多种疾病的治疗。抗体人源化已经成为治疗性抗体的发展

趋势，同时各种抗体衍生物也不断涌现，它们从不同角度克服了抗

体本身的应用局限，也为治疗人类疾病提供了利器。本文简要介绍

上述技术的基本原理、特点和治疗性抗体的研究进展。

【关键词】人--鼠嵌合抗体生物导弹人源化抗体

双特异性抗体

【正文】

一、治疗性抗体技术的研究背景

200年前，人们将自白喉杆菌培养上清液中分离到的可溶性

毒素注入马体内，发现得到的抗血清可以治疗白喉，这是第一个用

抗体治疗疾病的例子。随着免疫学和分子生物学技术的发展，以及

抗体基因结构的阐明，DNA重组技术开始被用于抗体的改造，人

们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造，以消除

抗体应用的不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新

制备各种形式的重组抗体，标志着基因工程抗体时代的来临。自第

一个基因工程抗体———人--鼠嵌合抗体于1984年诞生以来，新型

基因工程抗体不断出现，包括人源化抗体、单价小分子抗体（Fab、

单链抗体、单域抗体等）、多价小分子抗体（双链抗体、三链抗体、

微型抗体等）、某些特殊类型的抗体（双特异抗体、抗原化抗体、

细胞内抗体等）及抗体融合蛋白（免疫毒素、免疫黏连素等）等。

用于制备新型抗体的噬菌体抗体库技术成为继杂交瘤技术之后生

命科学研究中又一突破性进展。在噬菌体抗体库的基础上，近年来

又发展了核糖体展示抗体库技术，利用核糖体展示技术筛选抗体的

整个过程均在体外进行，不经过大肠杆菌转化步骤，因此可以构建

高容量、高质量的抗体库，更易于筛选高亲和力抗体和利用体外进

行的方法对抗体性状进行改造，核糖体展示抗体库技术代表了抗体

工程的未来发展趋势。

二、各种抗体治疗作用的机理与应用

2.1抗体的基本组成

抗体的基本单位是由4条肽链组成的对称结构，包括2条相

同的重链和2条相同的轻链。重链和轻链分别由可变区和恒定区组

成。可变区中的互补决定区与抗体和抗原结合的多样性直接有关，

而恒定区的结构与抗体的生物学活性相关。在少数情况下，抗体与

抗原结合后可以对机体直接起保护作用，如用抗体中和毒素的毒

性，但在多数情况下需要通过效应功能灭活或清除外来抗原。抗体

的效应功能有2类，一类是通过激活补体，产生多种生物学效应，

如细胞裂解、免疫黏附及调理作用，促进炎症反应；另一类是通过

抗体分子中的Fc段与细胞表面Fc受体的相互作用，通过其Fc段分

别介导调理作用或抗体依赖性细胞毒作用。此外，治疗性抗体的效

应和作用机理直接取决于它所识别的抗原决定簇，例如治疗非何杰

金氏B细胞淋巴瘤的抗CD20抗体能影响细胞膜上离子通道的功

能，从而调节细胞的分化、增殖和凋亡。

由于多克隆抗体本身的局限性，所以直到单克隆抗体出现，抗体用

于抗肿瘤治疗才真正得以实现。自从1978年成功制备出第一株抗

黑色素瘤单抗以来，相继出现了抗胃肠癌、肺癌、乳腺癌、白血病、

淋巴瘤、胰腺癌、神经胶质瘤等的单克隆抗体。单克隆抗体杀伤肿

瘤细胞的机制可能是抗体依赖性细胞介导的细胞效应（ADCC）及

补体依赖性细胞溶解作用（CDC）。单克隆抗体与药物、毒素或放

射性物质偶联，成为一种全新的“生物导弹”，可用于导向治疗，

已越来越受到重视。另外，用单抗给予T细胞所必需的重要表面信

号分子交联的刺激信号和生长信号，体外诱导肿瘤特异性细胞毒T

淋巴细胞，可用于特异性、被动性的免疫治疗。

自身免疫病多与单或寡克隆抗体的异常增多有关。利用基因工程技

术可制备针对这些异常抗体独特型的抗抗体或与自身抗体结合并

抑制其作用，或制备能模拟抗原的