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少见突变转移性结直肠癌病人的靶向治疗

【摘要】随着精准医学的发展，来多的少见基因变异(包括基因突变、扩增、

重排或融合)被发现与结直肠癌的进展相关。在转移性结直肠癌(MRC)领域，

近年来针对如BRAF、ERBB2(HER2)、KRAS、NTRK等基因的少见突变，相应靶向

药物的研发为这些特定基因类型的病人提供了新的治疗选择，显著改善了病人的

生存状况。了解这些少见基因变异的状态和临床研究结果对于选择最佳的治疗方

案至关重要。但该领域仍面临诸多挑战和问题，随着精准医学的进一步发展和药

物研发的不断进步，未来将有更多针对特定分子类型的靶向药物应用于结直肠癌

的治疗，同时将有更多合并少见基因突变的mCRC病人有机会接受针对性更高、

疗效更好的分子靶向治疗。

【关键词】结直肠癌；靶向治疗；基因突变；基因重排；基因扩增

结直肠癌病人中约20%在诊断时已出现转移性疾病，另有25%在病程中发展

为转移性疾病［1］。转移性结直肠癌(metastaticcolorectalcancer,mCRC)

病人的主要治疗方法为全身系统治疗结合局部治疗，其预后通常与原发肿瘤的分

子特征直接相关［2-4］。了解结直肠癌的基因突变状态和耐药机制对于为mCRC

病人选择最佳的前线、后线治疗方案至关重要［5］。近二十年，基于病人RAS/

RAF状态及原发肿瘤的左右位置，选择以贝伐珠单抗为代表的抗血管内皮生长因

子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)抗体，或以西妥昔单抗或帕

尼单抗为代表的抗表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,E

GFR)抗体，与双药或三药化疗联合，已广泛用于mCRC前线治疗，显著改善了病

人预后［6-7］o而近年来，随着二代测序技术在肿瘤诊治中更广泛地应用以及

精准医学在结直肠癌领域的发展，更多在结直肠肿瘤发生发展中扮演重要角色的

少见基因变异（包括基因突变、扩增、重排或融合）得以被发现并进一步成药，

为合并少见突变的结直肠癌病人带来更多治疗机会和临床获益。针对这些少见突

变的靶向治疗亦成为近年来肠癌治疗领域的热点。本文将阐述少见突变mCRC的

靶向治疗新进展，以期为该领域的研究和实践提供参考。

1BRAF突变及靶向BRAF治疗

BRAF是人原癌基因，在丝裂原活化蛋白激酶（mito-gen-activatedprot

einkinase,MAPK）信号级联通路中编码丝氨酸-苏氨酸特异性激酶，驱动肿瘤

细胞的增殖、分化、迁移及肿瘤血管生成［8］o约10%的H1CRC病人存在BRAF

基因突变，这些病人多数为女性、右半结肠癌，病理类型多为黏液腺癌，分化差,

更易发生淋巴结和腹膜转移［9］oBRAF突变的mCRC病人多数预后较差，对标

准治疗的疗效欠佳，病人总生存期仅约11个月［10］。约＞90%的BRAF突变均为

外显子15的600位密码子上缴氨酸被谷氨基酸替换，即V600E突变，这种突变

使激酶活性较野生型提高了＞10倍，而非V600E突变约占2%［11］。突变的BRA

F基因能够不依赖Ras以单体（I类：V600突变）或二聚体（II类：激酶激活性

同源二聚体，III类：激酶失活性异源二聚体）的形式激活MAPK信号通路促进肿

瘤的发生与发展［12］。在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）

结直肠癌中，BRAFV600E突变通常伴随mutL同源基因1（mutLhomologousgen

e1,MLH1）表达缺失或MLH1基因启动子区域的高度甲基化，国外文献报道同时

发生比例高达30%~75%［13］oBRAF突变型肠癌有2种亚型：BM1型和BM2型。

BM1型为KRAS/Akt［即蛋白激酶B（PKB）］途径的激活，而BM2型则是由于细

胞周期和细胞周期检查点通路失调导致［10］。一代BRAF靶向抑制剂维莫非尼

尽管在晚期恶性黑色素瘤中取得了较好的效果，但在mCRC病人中却疗效欠佳，

单药治疗在临床试验中客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)5%［1

4-15］o

临床前动物模型实验及早期临床研究发现，维莫非尼联合EGFR单抗能增加

BRAF突变结直肠癌的肿瘤退缩，提高疗效［16-17］。2020年，Kopetz等［18］