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晚期或转移性胃肠道间质瘤治疗进展2024(全文)

胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor,GIST)是胃肠道最常

见的间叶组织来源肿瘤。流行病学研究显示GIST全球发病率为10〜15

例/100万例，不同地区发病率有所差异,男女发病率无明显差异［1］oGIST

最常见于胃(60%~65%)和小肠(20%〜25%),转移部位以肝脏和腹

膜最多见⑵。免疫组织化学检测是断GIST的重要依据，以CD117或

者DOG1表达阳性为特点，基因突变检测和分型对疾病断、指导治疗

和预测疗效均有重要意义。对于局限性、可切除GIST,手术是唯一可能

达到治愈目的的治疗方式，但术后40%~50%可出现局部复发或转移［3］。

对于初始不可切除、局部复发和转移性GIST,由于获得性突变和药物敏

感性下降的广泛存在，使得对于该群体的治疗方案选择更复杂。本文结合

国内外近年有关指南、文献以及临床研究对晚期及转移性GIST治疗及进

展进行综述，旨在为临床制定更加精准个体化治疗策略提供一定参考。

01药物治疗

1.1伊马替尼治疗后进展或转移GIST

基础研究发现KIT原癌基因(KITproto-oncogene,KIT)和血小板衍生

生长因子受体(platelet-derivedgrothfactorreceptor,PDGFRA)

的三磷酸腺昔(adenosinetriphosphate,ATP)结合区和各种活化环突

变导致伊马替尼耐药。实际上，伊马替尼治疗后2年内约50%患者出现

继发耐药［4］。舒尼替尼和瑞戈非尼是伊马替尼进展后经典替代药物。舒尼

替尼作为伊马替尼治疗进展后二线用药，拥有更多作用靶点，包括血管内

皮生长因子受体(vascularendothelialgrothfactorreceptor,

VEGFR)、FMS样酪氨酸激酶-1(FMS-liketyrosinekinase1,FLT1)、

丝氨酸/苏氨酸激酶(RAFI)、血管生成素-1受体(TEK)［2］等，在分子

水平，舒尼替尼对来自KITexon13和exon14的继发突变反应较其他突

变型好。因此舒尼替尼作为多靶点TKI被批准用于伊马替尼治疗失败或者

不能耐受的晚期GIST患者。瑞戈非尼作为伊马替尼进展后三线用药，作

用靶点更广包括KIT、PDGFR、VEGFR、TEK、RAFI、丝氨酸/苏氨酸

鼠类肉瘤致癌同源体Bl基因(v-rafmurinesarcomaviraloncogene

homolog,BRAF)成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrothfactor

receptor,FGFR)［2］等。因此，2013年瑞戈非尼被美国食品药品监督

管理局(FDA)批准用于经伊马替尼和舒尼替尼治疗后耐药的晚期GIST

患者。药物不良反应与舒尼替尼相似，但手足综合征发生比例较舒尼替尼

高。一项Ib期临床研究探索了舒尼替尼和瑞戈非尼替换疗程的治疗效果,

采用3天舒尼替尼(37.5mg/d)和4天瑞戈非尼(120mg/d)连续交

替方案，结果显示14例受试者中4例达到疾病稳定(stabledisease,

SD),中位无进展生存(medianprogression-freesurvival,mPFS)

期为1.9个月［5］。这种快速TKI轮替治疗方式或许通过在药代动力学上

的互补作用达到降低治疗不良反应的临床获益。

瑞派替尼与单纯通过竞争受体作用的TKI不同，作为一种强效的开关控制

激酶抑制剂，通过使受体胞内活化环由活化状态转变为失活构象，从而实

现超广谱抑制效果。研究表明，瑞派替尼对原发性和继发性耐药突变GIST

均具有广泛抑制作用。一项多中心随机对照双盲m期临床试验纳入154例

晚期GIST患者，均经过经典三线治疗后进展或耐药，以2：1分组，分

别予以瑞派替尼15。mg/d或安慰剂治疗。结果显示瑞派替尼有显著生存

获益,瑞派替尼和对照组mPFS分别为6.3个月和1.0个月，中位总生

存(medianoverallsurvival,mOS)期分别为15.1个月和6.6个月，

且具有良好的安全性和耐受性[6]。基于此研究，2020年5月FDA批准

瑞派替尼用于经包括伊马替尼在内3种