化学药物质量研究和质量标准的制定课件.pptVIP

新药的药学评价

——化学药物质量研究及质量标准制订;7、药学研究资料综述。

8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

10、质量研究工作的试验资料及文献资料。

11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12、样品的检验报告书。

13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

;一、化学药物质量标准建立的规范化过程;质量标准建立的基本过程;药品质量标准的内容;1.名称;曾经发现过国内几家研究机构在仿制原研于日本的一个头孢类药物,国内的仿制原料均与日本药典上该品种项下的熔点不一致,有点差别,这几家研究机构均认为是日本药典里有问题,最后发现是原料中混有没有紫外吸收的中间反应物.这件事可以看出,如果发现仿制药的理化常数与原研或报道的不完全一致时,虽然有时仅有一点差别,但不能忽视.;3.鉴别;4.检查;三、质量研究及标准制订中的几个技术问题;1.质量研究用样品及对照品;

;如果有必要,在性状中应加入晶型的测定;3.手性药物的质量研究;辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰,

没有紫外吸收的杂质

在测定波长下几乎没有响应的

杂质之间分离不好,

;4.有关物质的检查;制剂的杂质限度;杂质含量是否

大于鉴定限度？;有关物质出现问题的一些对策,

分析方法（专属性研究中存在问题）

破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%范围（归一化法）,降低破坏条件

遗漏了药物敏感条件下的破坏试验.增加敏感条件测试

辅料产生的杂质干扰.在标准扣除辅料干扰,要注意的是同种辅料不同生产厂家的产品,有时杂质不同.标准中最好直接注明扣除辅料峰,而不要写保留时间XX分钟前为辅料峰

;

辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰,

一般来说用流动相溶解样品,消除溶剂峰,溶剂干扰杂质峰最常见又很难处理的现象是,供试品色谱图中溶剂色谱峰明显比自身对照色谱图中的溶剂峰来的高,有时真是没有杂质,就是有这种现象,但如不做验证,往往会被提出补充,这种情况,1)换波长2)可以用柱切换的手段,将该段色谱流出物,切换到另一根色谱拄里,此时,这根色谱柱可以任意改变流动相组成,及比例,来证实是否真有杂质混溶剂峰中3)可以用ELSD或RI检测器,这类通用检测器,流动相要相应变动,有时也能证明是否有杂质,当然也可以收集上述段的流出物,用手动进样的方式,再另一台配有ELSD或RI检测器的仪器上检测.

辅料的干扰,换辅料会影响工艺.不可取,那可以考虑色谱条件的微调,流动相比例改变,还是不行的话,更换不同填料的色谱柱,还不行的话,还可以加预柱,还不行,考虑针对该杂质改边波长,特别是用更高的波长往往会消除干扰,也可以用上述柱切换的方法

没有紫外吸收的杂质,一般用ELSD或RI检测器,也可以适当找个较经典的衍生法,;杂质之间分离不好,往往会造成杂质的真实含量无法判断,调流动相比例,更换柱子,也可以尝试选用柱切换或收集该段流出物,手动再进到另一台液相.

多种办法配合使用,减少建立标准的时间,而且会得到更准确的结果.

另外要提的是要时刻观注主成份自身对照面积和供试品主峰面积之间的倍数关系,正常情况下,肯定是倍数关系,也有供试品主峰拖尾时,不成倍数关系,此时往往也会造成对杂质含量的误判,一定要查明原因,排除操作问题后,最好要解决拖尾问题;微量杂质检查;5.残留溶剂的检查;药物中常见残留溶剂及其限度;第二类溶剂;第三类溶剂;尚无足够毒性资料的溶剂

1,1-二乙氧基丙烷1,1-二甲氧基甲烷

2,2-二甲氧基丙烷异辛烷异丙醚

甲基异丙基酮甲基四氢呋喃石油醚

三氯乙酸三氟乙酸;残留溶剂要注意的是顶空进样方法验证中不能盲目的按药典里附录中提到的顶空时间一般为30min.根据实际情况,一些如正己烷这类溶剂.很快会气液平衡,而象乙醇这类溶剂特别在水中,因氢健原因,气液平衡较慢,有时30分钟也不够,因此实际上可以用多选几个时间点都考查一下,;还有就是基质效应,出现回收率很高的情况的解决,对照品溶液里只有溶剂,而样品溶液里有溶剂还有很浓的样品在里面,实际对照品溶液和样品溶液的组成差很大,样品溶液中含有样品(基质),有可能在顶空过程中,会促进溶剂的气化,造成样品虚大,这在回收率会看出来,回收明显偏大,此时要采用标准加入法,用样品溶液来溶解对