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原料药小试研发工作明细

结、实验结果、问题分析、改进方案等)

在小试阶段，需要按照一定的步骤进行研发工作。首先是

进行调研和文献检索，了解项目要求和目标，选定原料进行路

线尝试。其次是进行小试预实验，确定实验工作量和时间节点。

然后是进行小试实验，确定关键原料和中间体的制备路线和质

量标准。最后是汇总各原料信息和实验记录，撰写总结报告。

原料药研发的最终目的是设计一条适合商业化生产的工艺，

能够始终如一地生产出满足关键质量属性产品。在研发阶段，

需要对其规范性控制尤其重要。ICHQ11指南提出了系统的指

导理论，包括降低杂质的步骤设计和对提交的注册文件的明确

要求。XXX颁布的工艺验证指南支持质量源于设计，鼓励使

用现代药物开发概念、质量风险管理和质量体系。我国新版

GMP也明确指出药品的设计与研发符合GMP要求。因此，为

使得原料药的实验室研发阶段规范、有效地支持商业化生产放

大，进一步符合药品注册或变更等技术要求，需要按照一定的

步骤进行研发工作。

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在小试阶段，需要进行调研和文献检索，了解项目要求和

目标，选定原料进行路线尝试。然后进行小试预实验，确定实

验工作量和时间节点。接着进行小试实验，确定关键原料和中

间体的制备路线和质量标准。最后汇总各原料信息和实验记录，

撰写总结报告。这些步骤能够有效地支持商业化生产放大，进

一步符合药品注册或变更等技术要求。

出存放进行质量风险评估，确定风险等级并提出预防措施。

在工艺过程中，需要考虑反应条件和后处理过程中各参数

的设计空间和最佳工艺设计空间，以及关键工艺参数的确定。

所有可以量化的参数都应该数字化并进行空间设定，例如搅拌

速度、过滤时间等。同时，需要确定原料和中间体质量标准/

限度，包括反应终点判断标准和中间产品杂质控制限度。超出

限度的破坏性实验也需要进行，并给出预防措施进行质量风险

评估。

在工艺过程中使用溶剂进行回收、处理和套用时，需要关

注溶剂套用前后的质量变化，包括含量情况、杂质是否增加以

及杂质变化趋势。溶剂套用次数对中间产品杂质限度的影响、

对产品质量和外观影响以及对收率影响也需要考虑。根据以上

研究确定溶剂回收和套用的质量标准或杂质限度要求。

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对工艺过程中物料的稳定性进行小试考察，考察光照、温

度和湿度等的影响，从而确定运行暂存时间、暂存或包装存储

条件。所考察的物料应考虑尽可能多岗位，例如反应毕物料的

暂存，粗品浆液、湿品、干品，精品浆液、湿品、干品等，考

察时间根据需要确定。同时，需要进行质量风险分析，对超期

存放进行质量风险评估，确定风险等级并提出预防措施。最后，

需要建立SOP并提供原始记录和图谱。

在分析工艺过程中，需要对所有已知或未知的杂质进行列

表，包括原料杂质、合成杂质、残留溶剂等。同时，建立小试

工艺规程和杂质研究档案，分析所有杂质的来源、结构以及控

制情况。

根据小试各步骤物料特性，确定基本的清洗方式和清洁剂，

并进行清洁方式确认。清洁报告需要包括洗液、清洗方式以及

清洁情况的说明。此外，还需要进行质量对比，将小试新工艺

稳定制备出的产品和之前工艺的小试产品进行质量比对，以及

进行结构确认。

为了确保工艺稳定和可行，需要进行小试验证，并对关键

工艺参数、原