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杂质去除：不常用但有效的工艺案例

明知主峰会丢失策略

再好的重结晶去除杂质条件，都会有收率损失，姑且称为主峰丢失。

有的结晶除杂，为了去除一个杂质，主峰丢失很多。

既然结晶操作难免主峰会丢失，那么杂质被衍生去除，或者杂质经萃取原理去除，也应该是常用的一种策略。

相比重结晶去除杂质，萃取或者衍生操作，意味着操作复杂一点，对于结晶收率损失很大的去杂工序，尝试一下衍生或者萃取，可能会突破当前工艺的瓶颈。

案例一

化合物2经SNAr反应制备化合物28过程，过量的化合物2剩余

如何去除没有完全转化的化合物2

虽然目标物和化合物2都含有酯基，但是文献扔采用水解酯基去除策略。

采用2%的氢氧化钠选择性的水解化合物2成化合物21，分液去除，水层酯发现痕量的API。

兰地洛尔中间体也采用了相似的方案，低温下采用氢氧化钠水解，原料水解速度更快，可以被有效水解后碱性水洗去除。

参考文献

acs.oprd.1c00193

案例二

利用Pka去除杂质

2,4-二氯嘧啶的选择性SNAr反应，4-位活性高，最好结果目标产物83%。

杂质去除研究

重结晶效果不好，损失大

根据pka不同，目标物34的碱性（pka4.9）强于副产物异构体35（pka3.8），采用不同浓度的酸处理，去除杂质研究。以前从事的一个新药项目也是采用不同浓度的盐酸水溶液分离相关杂质，或者根据不同物质成盐后在有机溶剂中的溶解度不同进行萃取去除，LFHP-1C及坦度螺酮项目也利用了相关原理

上表数据显示，缓冲体系中，化合物34和杂质35均在有机层中，随着盐酸的加入，碱性强的34成盐留在水相，有机相有化合物34和杂质35；随着盐酸酸性的增强，选择合适的6M盐酸，可以实现杂质35绝大部分在有机相，极少量在水相，而目标物34绝大部分在水相，少量在有机层，实现很理想的分离。

参考文献Org.ProcessRes.Dev.2021,25,43?56

案例三

化合物3（化合物14的酸）经化合物15，和化合物4反应可得化合物16，酸化得到化合物2

后处理过程，甲苯萃取，采用碳酸氢钠洗涤去除没有转化的原料3和14，推测用到了位阻因素。

小编多年前的一个项目，实验证明，化合物14在有机物中是有明显溶解度的。

参考文献/10.1021/acs.oprd.3c00304