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矽肺肺纤维化治疗药物的研究进展

矽肺是一种慢性病，是我国的法定职业病，其致病原因为长期吸入含有游离

二氧化硅的粉尘，与其所在环境（诸如：铁矿工作人员等）状况息息相关，能够

导致肺组织弥漫性纤维化，影响肺功能。矽肺病不同于其他吸入性肺疾病，即使

在消除接触源后，肺损伤也可能发展为肺纤维化，不仅严重影响个人的身体健康、

降低其生活质量，也给社会造成沉重的负担。目前针对矽肺的主要治疗措施为肺

灌洗、抗肺纤维化、提高机体的抵抗力等，虽已采用各种药物和非药物干预，但

现有的治疗方法仍然不能有效地缓解病情的发展和使肺纤维化逆转，迫切需要新

的治疗药物减缓矽肺纤维化进展。

标签：矽肺；肺纤维化；治疗药物

引言

矽肺是一种长期暴露于二氧化硅粉尘导致的慢性间质性肺疾病，其主要特征

为肺部炎症和进行性肺纤维化。随着肺纤维化的发展，矽肺病情进一步加重，严

重影响着人们的身体健康与生活质量。随着国内外科研人员对矽肺肺纤维化发病

机制和病理生理变化的深入研究，针对矽肺肺纤维化治疗药物的研究也取得了一

定进展。

1天然药物

1.1黄芩苷

黄芩苷属于黄酮类化合物，主要是从黄芩的干燥根中分离出来。研究表明，

黄芩苷具有抗氧化、抗炎和抗过敏等多种药理活性。采用黄芩苷治疗实验性矽肺

小鼠，研究发现黄芩苷具有以下作用：（1）显著降低肺组织中维甲酸孤儿核受体

γ和tTGF-β的mRNA水平；（2）早期炎症阶段，可减少辅助性T细胞1（Th1）

的含量，下调肺组织、脾脏中γ-干扰素（IFN-γ）mRNA的表达，降低BALF中

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的浓度；（3）肺纤维化阶段，黄芩苷通过降低肺中转

录因子GATA-3mRNA水平及BALF中白细胞介素4（IL-4）的浓度减轻Th2反

应。黄芩苷可减轻二氧化硅诱导小鼠的肺部炎症和纤维化。

1.2新藤黄酸

新藤黄酸是一种衍生自藤黄树的传统药物。使用新藤黄酸处理二氧化硅染毒

的小鼠巨噬细胞，结果显示新藤黄酸可通过抑制高迁移率族蛋白1的表达减少二

氧化硅诱导的巨噬细胞凋亡和成纤维细胞的活化，通过下调单核细胞趋化诱导蛋

白1的表达发挥抗矽肺肺纤维化作用。

2合成药物

2.1达沙替尼

达沙替尼是第二代多种酪氨酸激酶的口服多靶抑制剂，具有降低嗜中性粒细

胞活化、趋化性及抑制人成熟嗜中性粒细胞的促炎功能。达沙替尼作用于实验性

矽肺小鼠，可明显地减少肺组织中嗜中性粒细胞、M1巨噬细胞和胶原纤维含量；

下调肺组织IL-1β、TNF-α和TGF-β蛋白的表达；增加肺实质和肉芽肿中M2巨

噬细胞含量。此外，达沙替尼可下调矽肺巨噬细胞中诱导型一氧化氮合酶的表达，

上调精氨酸酶和MMP-9的表达，有效诱导巨噬细胞偏向M2表型。该研究表明，

达沙替尼可有效减轻肺部炎症及矽肺肺纤维化，为矽肺治疗提供一种可能的手

段。

2.2松弛素

松弛素早先被认为是一种可以在雌性生殖道中重建细胞外基质的激素，以促

进分娩。外源性松弛素在非生殖组织包括心脏、肾脏和肺中都表现出抗纤维化作

用。用松弛素处理DQ12石英染毒THP-1细胞培养的MRC-5细胞，结果显示松

弛素可抑制MRC-5细胞的增殖，降低Ⅰ型胶原蛋白的分泌及其mRNA的表达水

平，增强MRC-5细胞中MMP-2的mRNA表达及蛋白活性。松弛素可能在矽肺

过程中抑制TGF-β1介导的肺纤维化。在体内外实验中通过抑制石英尘诱导的肺

成纤维细胞胶原合成，阻止矽肺纤维化的形成。

2.3博舒替尼

博舒替尼是酪氨酸激酶的第三代口服多靶标抑制剂，与第一代和第二代抑制

剂相比具有较少的副作用。使用该抑制剂干预实验性矽肺小鼠，结果发现，博舒

替尼可降低：（1）肉芽肿的大小和数量及单核细胞肉芽肿浸润，（2）肺匀浆中

IL-1β、TNF-α、IFN-γ和TGF-β的含量，（3）肺实质中胶原纤维含量，（4）肺组

织M1巨噬细胞计数；同时增加肺实质和肉芽肿中M2巨噬细胞群体。此外，博

舒替尼处理二氧化硅染毒的RAW264.7巨噬细胞，可下调IL-12和一氧化氮的表

达，上调IL-10、精氨酸酶-1、MMP-9和基质金属蛋白