化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则.pdfVIP

化学药物(原料药和制剂)稳定

性研究技术指导原则

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究

技术指导原则

一、概述

原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能

力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设

计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射

等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件

和复验期/有效期的确定提供支持性信息。

稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原

则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及

仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，NewDrug

Application/AbbreviatedNewDrugApplication），其他如创新药（NCE，

NewChemicalEntity）的临床申请（IND，InvestigationalNewDrug

Application）、上市后变更（VariationApplication）申请等的稳定性研究，

应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研

究技术指导原则的具体要求进行。

本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。

二、稳定性研究的基本思路

（一）稳定性研究的内容及试验设计

稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一

系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试

验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、

热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，

主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加

速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或

制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮

饱和溶液（25℃，92.5%RH）。

光照应采用输出相当于D65/ID65发射标准的光源，如具有可见-紫外输出

的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65是国际认可的室外日光标准[ISO

10977(1993)]，ID65相当于室内间接日光标准；应注意滤光除去低于320nm的

发射光。样品应同时暴露于日光灯和近紫外灯下。

固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度不超过

3mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。液体原料药应放在化学惰性

的透明容器中。

考察时间点应基于原料药本身的稳定性及强制试验条件下稳定性的变化趋

势设置；通常可设定为0天、5天、10天，30天等。如样品在较高的试验条件

下质量发生了显著变化，则可降低相应的试验条件；例如，温度由50℃或60℃

降低为40℃，湿度由92.5%RH降低为75%RH等。

（二）加速试验

加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮

藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)，并为长期试验条件

的设置及制剂的处方工艺设计提供依据及支持性信息。

加速试验通常采用3个批次的样品进行，放置在商业化生产产品相同或相似

的包装容器中，试验条件为40℃±2℃/75%RH±5%RH，考察时间为6个月，

检测至少包括初始和末次的3个时间点（如0、3、6月）。根据研发经验，预

计加速试验结果可能会接近显著变化的限度，则应在试验设计中考虑增加检测时

间点。

如在25℃±2℃/60%RH±5%RH条件下进行长期试验，当加速试验6个月

中任何时间点的质量发生了显著变化，则应进行中间条件试验。中间条件为30℃

±2℃/65%RH±5%RH，建议的考察时间为12个月，应包括所有的考察项目，

检测至少包括初始和末次的4个时间点（如0、6、9、12月）。

原料药如超出了质量标准的规定，即为质量发生了“显著变化”。