改良型新药透皮给药贴剂安全性评价的思考_任利翔.pdfVIP

Drug-inducedmitochondrialdysfunctioncancontributetoorgantoxicityandhasresultedina

considerablenumberofmarketwithdrawals.Thereforearobustscreeningstrategyisessentialto

identifypotentialmitochondrialliabilityattheearlystagesofdrugdevelopment.Itisparticularly

mandatedforantibioticsastheybearinherentriskofmitochondrialtoxicityduetothesimilarity

ofmitochondriatobacteria.HereGlu/Galassayisimplementedasareliableinvitroscreening

assayinearlydrugdiscoveryandcanbecoupledwithothermechanisticreadoutssuchasoxygen

consumption,mtDNA,proteintoformanintegratedriskassessmentplatformofmitochondrial

toxicitypotentialofsmallmolecules.Severalmarketedfluoroquinolonesweretestedinthe

toolboxandresultsshowedlate-onsetmitochondrialtoxicityintheGlu/Galassayindicatinga

disruptionofproteinsynthesispathway.Thishypothesiswasfurthersupportedbythereductionof

oxygenconsumptionafterdaysoftreatmentanddecreasedmitochondrialproteinlevel.The

translatabilityofinvitrofindingstoinvivowasassessedinadedicatedrodentstudyandidentified

somepossibleinvivomarkersformitochondrialtoxicity.Inconclusionithasbeenshownthatthis

mitochondrialtoxicityassessmenttoolboxcandifferentiatecompoundswithinthesameclassor

withdistinctmechanismsoftoxicityandthereforecouldbereadilyusedtoguidecompound

selectionearlyoninthedrugdiscoveryanddevelopment.

A03-17-0003改良型新药透皮给药贴剂安全性评价的思考

任利翔，杨冬华，林立红，邢立国

（沈阳化工研究院有限公司安全评价中心（国家沈阳新药安全评价研究中心），沈阳

110141）

摘要：透皮给药贴剂在皮肤表面给药，药物以相对恒定的速度透过角质层由毛细血管进入

血液循环并达到药效靶器官，具有血药浓度持久恒定，无首过效应、患者依从性好等优

点，因此是药物改变给药途径创新的重要选择。由于透皮贴剂通过局部给药发挥全身作

用，且药物吸收与角质层状态密切相关，因此其安全性评价的试验设计和观察重点与其他

局部皮肤制剂有所不同。对于评价策略的思考：①药代及毒代研究是立题依据和安全评价

策略的重要依据，可结合药效研究对透皮贴剂与原给药途径进行充分的吸收、分布对比研

究，建议完善毒理学拟采用实验体系（小型猪）的体外代谢研究数据；②尽管原给药途径

通常已进行系统的单次和重复给药毒性研究，但是由于透皮贴具有缓释作用，暴露模式与

原途径不同，因