抗肿瘤药的药效.pptxVIP

抗肿瘤药的药效抗肿瘤药的药效第1页

2抗肿瘤新药主要

药效学和毒理学研究李波中国药品生物制品检定所国家药品安全评价监测中心抗肿瘤药的药效第2页

3新药开发过程$600millions6to12YearsDrugDiscoveryNon-ClinicalDevelopmentClinicalTrialsPhaseIIIPhaseIIPhaseIMarketLaunchCSFHDPDSubmissionamToxicology/ADME抗肿瘤药的药效第3页

4抗肿瘤药品分类(1)细胞毒类药品(cytotoxicagent)：包含干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统药品等(2)生物反应调整剂(biologicalresponsemodifier)(3)肿瘤耐药逆转剂(resistancereversalagent)(4)肿瘤治疗增敏剂(oncotherapysensitizer)(5)肿瘤血管生成抑制剂(tumorangiogenesisinhibitor)(6)分化诱导剂(differentiationinducingagent)(7)生长因子抑制剂(growthfactorinhibitor)(8)反义寡核苷酸(antisenseoligonucleotide)抗肿瘤药的药效第4页

5抗肿瘤药品药效学包含体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验评价药品抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确结论。I类抗肿瘤新药应进行药品作用机制初步研究。抗肿瘤药的药效第5页

6体外抗肿瘤活性试验试验目标对候选化合物进行初步筛选了解候选化合物抗瘤谱为随即进行体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等抗肿瘤药的药效第6页

7试验方法选取10-15株人癌细胞株依据试验目标选择对应细胞系及适量细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT还原法、磺酰罗丹明B(SRB)染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药品抗癌作用。药品与细胞共培养时间普通为48-72小时，贴壁细胞需先贴壁24小时后再给药。试验应设阳性及阴性对照组，阳性对照用一定浓度标准抗肿瘤药，阴性对照为溶媒对照。抗肿瘤药的药效第7页

8测定细胞生长和存活方法MTT法和XTT法是代谢测定法，没有颜色tetrazoliumsalt(MTT和XTT)被细胞还原，产生含有颜色与活细胞数成百分比formazan，比色测定。为了简化MTTsolubilization步骤，发展了XTTtetrazolium测定方法，MTT还原产生不溶性formazan,比色测定前溶解于DMSO，XTT试剂可被活细胞直接代谢成水溶性formazan，不需深入处理培养细胞，便能够马上读取光密度。方便简单，其缺点是可产生相对比较高背景数据，同时也含有MTT不稳定终点特征。抗肿瘤药的药效第8页

9测定细胞生长和存活方法对系列蛋白质染色剂进行试验，发觉磺酰罗丹明B（sulforhodamineB）(SRB)可替换tetrazoliumassay方法，含有最好燃料结合强度，信噪比率，而且和细胞数含有很好线形关系，SRB是一亮粉色染料，在稀醋酸中，可结合于TCA固定细胞碱性氨基酸上。含有十分稳定终点。抗肿瘤药的药效第9页

10评价标准以同一样品不一样浓度对肿瘤细胞抑制率作图可得到剂量效应曲线采取Logit法计算半数有效浓度(IC50值或EC50值)。体外试验最少重复一次。抗肿瘤药的药效第10页

11体内抗肿瘤试验体内抗肿瘤试验必须选取三种以上肿瘤模型动物肿瘤移植模型人类肿瘤裸鼠移植瘤模型重复试验勉励使用人类肿瘤裸鼠移植瘤模型和各种类移植瘤模型、原位接种模型和中空纤维测定(hollow-fiberassay)等方法。抗肿瘤药的药效第11页

12动物动物要求健康，符合等级动物要求，有试验动物合格证。雌雄均可，但同一批试验中动物性别必须相同。小鼠鼠龄为5-6周，体重为18-22克。评价同一物质活性时，不一样批次试验必须采取同一品系小鼠。抗肿瘤药的药效第12页

13肿瘤模型小鼠肿瘤模型淋巴细胞白血病腹水瘤L1210和P388、白血病L-615、宫颈癌U14、肝癌H22、Lewis肺癌、黑色素瘤B16、网织细胞瘤M5076、肠癌26、肠腺癌38、乳腺癌CD8F1、艾氏腹水瘤（EAC）、肉瘤-180等，以及各种小鼠肿瘤亚型和耐药株等。抗肿瘤药的药效第13页

14肿瘤模型人类肿瘤裸鼠移