医药行业专题研究：小核酸药物，剑指慢性病广阔市场.doc

01GalNAc技术推动小核酸大举进军慢病领域

GalNAc偶联修饰是当前最常用的小核酸药物递送系统

GalNAc（N-乙酰化的半乳糖胺）偶联修饰是当前最常用的小核酸药物递送系统，最近上市的三款siRNA药物均采用GalNAc修饰，通过将GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸3’末端构成。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）配体，能以nM级高亲和性结合ASGPR，随后受体在网格蛋白介导的内吞作用下将GalNAc及核酸摄取进入细胞。GalNAc偶联修饰的优势在于偶联的核酸分子量较小，可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，并且作用时效长达数月。此外由于高效靶向肝脏，所需药物剂量小，副作用小。但由于ASGPR仅在肝实质细胞特异性高表达，存在组织局限性。肝癌细胞分化程度高，受体表达降低，也难以用于肝癌治疗。

GalNAc-siRNA能够长时间发挥抑制作用

据Alnylam公司相关研究显示，GalNAc-siRNA偶联化合物经皮下注射后能够迅速通过循环系统进入肝脏，血浆中浓度迅速降低。进入肝脏后，经ASGPR介导快速被肝脏细胞内吞，并在溶酶体中积聚，缓慢释放，持久不断地装载到RISC上，从而实现长效的抑制作用。

药物依从性是影响慢性病治疗效果的重要因素之一

慢性病患者需长期服药，药物依从性低。据统计，每100片开出处方的药物中仅有25-30片能够被正确服用。一项研究通过分析大型健康保险公司数据库探究药物依从性与心血管疾病的关系，该数据库适用于因心肌梗死或动脉粥样硬化性疾病而住院的患者。根据使用他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂覆盖的天数占比，将患者分层为完全依从（≥80%），部分依从（≥40%至≤79%）或不依从（40%）。结果显示全因死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术的发生比例与药物依从性密切相关。

以ATTR小核酸药物为例，技术发展提升安全性及作用长效性

当前上市的ATTR小核酸药物包括针对多发神经病的siRNA药物Onpattro和ASO药物Tegsedi。其中siRNA药物Onpattro通过LNP包裹，增强了递送效率和安全性；Tegsedi是经过化学修饰的ASO，并未采用递送系统。由于ASO药物Tegsedi存在较严重的安全性问题，2019年和2020年销售额分别为0.42亿、0.7亿美元（Tegsedi+Waylivra合计），远低于Onpattro的1.66亿、3.06亿美元。已获批上市的两种针对ATTR多发性神经痛的药物研发较早，采用了初期的修饰和递送技术，采用新的GalNAc修饰递送的升级版药物Vutrisiran和Eplontersen均处于研发中，在临床试验中表现出了良好的安全性和长效作用特点。

对比patisiran和vutrisiran对血浆中TTR水平的降低效果，可以看出经GalNAc偶联修饰以及优化后ESC+化学修饰的vutrisiran在每三个月给药一次的频率下能达到优于每三周给药一次patisiran的抑制效果。药代动力学模型预测，每6个月给药一次50mgvutrisiran或每3个月给药一次25mgvutrisiran可能均能达到类似于每3周给药一次30mgpatisiran降低血浆TTR效果。Alnylam正在临床III期试验HELIOSA中进行每半年用药一次50mgvutrisiran治疗ATTR-PN的探索。

02半年一次降脂siRNA获批，靶向心血管代谢通路产品研发火热

心血管疾病是全球范围内首要死因

心血管疾病（cardiovasculardiseases，CVD）是严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病。据世卫组织估计，2019年有1790万人死于心血管疾病，占全球所有死亡人数的32%。全球前十大死因中前两名为缺血性心脏病和卒中，均为心血管疾病。据国家心血管病中心统计，中国心血管疾病患者人数约3.3亿，因心血管疾病导致的死亡占城乡居民总死亡原因首位，农村为46.66%，城市为43.81%，远高于肿瘤。（报告来源：未来智库）

他汀药物降低LDL-C疗效有限

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是心血管系统疾病中最常见的疾病，而血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高是导致ASCVD发生/发展的关键因素，研究表明降低LDL-C水平能够有效降低心血管疾病风险。当前常用他汀类药物控制LDL-C水平，预防动脉粥样硬化心血管疾病，但60%以上的患者疗效有限，7%患者不耐受。此外，他汀类药物存在“6%效应”，即高剂量的他汀仅比中等剂量的他汀降低6%水平的胆固醇，然而不良反应风险却成倍增加。从美国ASCVD情况来看，经他汀药物治疗后，仅20%的患者达到了LDL-C控制的目标，存在较大的临床未满足需求。