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非甾体抗炎药不良反应的临床研究

非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDs)具有良好的镇痛、抗炎和解热作用，临床上广泛应用于急慢性疼痛的治疗和癌痛的阶梯治疗。NSAIDs是目前处方药和非处方药处方量最大的二类药物之一，据不完全统计，全世界每天有3～4千万人次在使用NSAIDs。NSAIDs广泛使用的同时也出现了各种不良反应，尤其是消化道损伤和肾损害以及近年来环氧化酶-2（COX-2）抑制剂所发生的心血管事件。这些不良反应，严重者需要住院治疗，极其严重的可造成死亡。因此，预防和减少NSAIDs的不良反应已成为全世界医药工作者共同关注的问题。

一、常见的不良反应

1、消化道损害 NSAIDs的消化道损害主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及结肠炎。据美国的一份医学周刊报道，NSAIDs的消化道溃疡发生率约15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约107000人，其中死亡

16000人。最近国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的，在14个国家1826例患者的内镜检查中证实NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。美国和英国的许多对照研究指出，住院病人中34%～80%的死亡病人生前服用过NSAIDs。

2、肾损害 NSAIDs引起的肾损害表现为急性肾功能不全、间质性肾炎、镇痛药性肾炎、肾乳头坏死、水钠潴留、高血钾等。由NSAIDs所致肾衰占所有肾衰患者的6%，占药物引起急性肾衰的16%和所有急性肾衰的3%，终末肾衰的30%。吲哚美辛可致肾衰和水肿，苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征，酮洛芬可引起膜性肾病。

3、肝损害几乎所有的NSAIDs均有肝损害，从轻度的肝脏酶升高到严重的肝细胞坏死。据统计228392例服用NSAIDs患者肝病危险度为未服用NSAIDs者的2.3倍。对乙酰氨基酚大剂量长期使用可导致严重的肝毒性，尤以肝坏死最常见。对150例对乙酰氨基酚中毒的病例分析发现30%的病人发生肝损害，总死亡

率1%～2%。这种肝损害是由于对乙酰氨基酚在肝细胞色素P 氧化酶代谢过程中

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产生过量的活性代谢产物N-乙酰对苯醌亚胺所致。由于国内含对乙酰氨基酚的

复方制剂多达30余种，且其非处方药大量销售，使用广泛，因此由对乙酰氨基酚所引起的肝损害应引起高度的重视。

4、心血管损害 COX-2抑制剂是新型的NSAIDs药物，由于其几乎没有胃肠道的不良反应，自从20世纪90年代应用于临床以来，其用量在不断攀升。但是，随着2002年起发现COX-2抑制剂能产生心血管事件，即某些病人在使用COX-2抑制剂后发生高血压、冠心病和心肌梗塞，使人们广泛应用这类药物受到了质疑。因此，FDA要求一些产品撤回而停止使用，另外一些产品则要求在使用说明书上特别标明该药具有产生心血管反应的黑框警示。

5、其它不良反应 几乎所有的NSAIDs都可抑制血小板聚集，使出血时间延长，也可致再生障碍性贫血及粒细胞减少。保泰松、吲哚美辛及双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度分别为8.7，12.7和8.8。NSAIDs也可致变态反应，表现为皮疹、荨麻疹、剥脱性皮炎、瘙痒、过敏反应及哮喘等，变态反应的危险度为未用NSAIDs的2倍。

二、不良反应的危险因素

NSAIDs的不良反应与多种因素有关。据英国对1457例胃肠道出血患者和10000例对照组的统计比较表明，由NSAIDs引起上消化道出血的相对危险性为未用过NSAIDs的4.7倍；有消化性溃疡史患者上消化道出血危险性为无溃疡史者的13.5倍。用药的剂量及合并用药的数目也直接关系到NSAIDs的安全性。布洛芬剂量＞2500mg/d者上消化道出血的危险性为＜2500mg/d者的2.62倍；而服用1种以上NSAIDs者上消化道出血的相对危险性比单用1种NSAIDs者大2倍。Henry等对12种NSAIDs的综合分析(meta-analysis)结果表明，不同的NSAIDs对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险性系数定为1.0，那么其余11种药则在2.3～11.7之间，它们依次为：双氯芬酸(2.3)，双氯尼酸和芬布芬(均为3.5)，阿司匹林(4.8)，舒林酸(6.0)，萘