基于随机森林的青蒿素类衍生物抗疟疾活性QSAR研究.docxVIP

基于随机森林的青蒿素类衍生物抗疟疾活性QSAR研究 　　【摘要】目的：青蒿素类衍生物，为设计、合成更高生物活性的该类化合物提供理论依据和参考。方法：结 果：四种模型对七个目标变量的预测值中最优多元线性回归分析相关方程的R值0.3099；最优偏最小二乘回归分析的 R值为0.5567；最优人工神经网络模型的R值为0.7052；最优随机森林模型的R值为0.9178。与其他三种方法相比，随机森林模型能够更好的预测青蒿素类衍生物抗疟疾活性，这表明，利用随机森林模型的方法可以有效地从青蒿素类衍生物的抗疟疾活性反推其物理化学结构，为促进新型治疗疟疾药物的发展提供理论参考。 【关键词】青蒿素类衍生物；定量构效关系；多元线性回归；偏最小二乘回归；人工神经网络；随机森林 1 前言 1.1研究背景 　　世界上最严重的虫媒传染病疟疾在所有的虫媒传染病中发病率和死亡率最高[1]。世界上还有九十多个国家，二十四亿人生活在疟疾的传染流行区。能消灭，因为他们认为。但是因为蚊子对环境很强的适应，以至于恶性疟原虫也对产生了抗性。疟疾更加难以消灭。在1972年，我国研究学者屠呦呦教授及其团队从中药青蒿中提取分离出的对抗药性疟疾有特效的新型抗疟药物-青蒿素(Artemisinin)[2]。青蒿素类抗疟药自从发现以来，其高效、快速、低毒副作用的特点成为治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的首选药物。红细胞内各期疟原虫能够被青蒿素快速。 1.2立题意义 　　因为青蒿素本身药代动力学性质不佳，主要表现为水溶性低、半衰期短和生物利用度低等问题，在临床治疗疟疾的过程中可能导致青蒿素的复燃率较高[3]。所以药物化学相关工作者改善其水溶性和提高其生物利用度,提高抗疟活性。青蒿素类药物的结构与活性之间的规律还没有,青蒿素类药物定量构效关系。因此，通过寻找到青蒿素药物的定量构效关系,为开发新的高抗疟活性的提供理论对青蒿素结构进行改造，从而改善其药代动力学性质具有重大意义。 　　研究发现，青蒿素类抗疟药与密切相关。因此，C-10 位和与其相邻的 O-11位的结构备受瞩目。现实中，在药物研发过程中，化合物结构改造造成化合物的生物活性降低，甚至活性丧失的可能性都是巨大的。但是，拥有良好预测能力的 QSAR 模型的存在可降低这一现象发生。本文旨在这一可能性进行检验，探讨建立QSAR模型时，青蒿素衍生物结构参数与抗疟活性间的关系。以青蒿素衍生物的物理化学结构参数为研究数据，以随机森林模型为基础，比较不同机器学习方法的建模与推测效果。这是因为机器学习方法相比较一般统计学方法有更优的模型预测效果。因为随机森林是一种准确率高、运行高效、很好处理缺失的算法随机森林能够平衡误差能够度量样本之间的相似性这种相似性对样本进行聚类和筛选异常值。，随机森林模型建立、的 C-10 和O-11 位青蒿素衍生物的抗疟疾 QSAＲ模型具有重要意义。 2 数据来源 48个青蒿素衍生物来自文献， 图2- 1 本文研究的相关青蒿素类化合物结构见图2-2： PAGE 4 图2- 2 3线性回归方程 3.1 分子力学（Molecular Mechanics） 　　通过化学的学习，我们认识了许多分子的分子式及二维结构，为了得到分子的三维结构，以及分子在空间中的电子特征和几何特征，就要利用理论计算的工具和方法去模拟和计算[7]。HyperChem软件常见的分子设计和模拟软件，它可以通过构建简单或者复杂的分子模型，并对其建立的模型进行系统综合的计算和分析。我们熟练各个菜单和工具栏的操作，计算和分析。 分子力学又叫做力场方法，广泛地计算分子的和。 　　分子力学的基本假设玻恩-奥本海默，原子核电子的运动看一个独立分子可以一组原子集。如果这些原子集合靠近;但这些原子不远离，这些原子远离了，它们的化学键以及由这些键的键角等会变化，就出现键的或、键角的等，然后会分子内部应力。每个真实存在的，达到平衡状态。分子力学讨论分子结构可以从主要的典型结构参数和作用力出发，比如、、二面角和键作用时“理想”值分子能量变化等结构参数。不的分子力场方法得到。MM+。Amber。 　　先运用HyperChem分子模拟软件分别画出48个青蒿素衍生物的2D化学结构，再运用Chemdraw画出有些元素的3D结构，再于HyperChem进行单点，几何优化和过渡态后，再利用MM+进行计算。在HyperChem中通过分子力学方法计算得到表面积（近似值）Surface Area(Approx)、表面积（网格）Surface Area(Grid)、体积Volume、水合能（Hydration Energy）、在正辛醇（油）和水分配系数比值的对数值Log P、折光率Refractivity、质量Mass，与文献中所得到的抗疟活性Ki值（对3D7虫株的半数致死浓度）转化成pKi（l