能量代谢调控下丘脑食欲调节神经肽综述.docVIP

能量代谢的调控－下丘脑食欲调节神经肽 -12-8 9:31:00??来源：中华首席医学网??频道： 随着肥胖在全球的广泛流行，人们对能量代谢调控的认识也越来越进一步。下丘脑作为摄食中枢在能量代谢的调控过程中起着重要的作用，现在所发现的多个增强食欲的神经肽和减少食欲的神经肽在人类长久形成的食欲调节网络中都扮演了非常重要的角色。然而，这个在人类长久与饥饿斗争的进化过程中形成的食欲调节网络，在物质极大丰富的今天却暴露了它的局限性和缺点——即增进能量储存和减少能量消耗的作用要远远不不大于减少能量储存和增进能量消耗的作用。正是在这种古老的遗传和当代的环境条件下，肥胖的流行才让人们感受到束手无策，毕竟，要变化遗传和环境的影响需要一种长久的进化和文明。但是，科学技术的高速发展，特别是生物基因工程技术的发展使我们看到了根治肥胖的曙光。因此，我们有必要对能量代谢调控的机制进一步的理解以加紧肥胖治疗的步伐，这也是这篇综述的目的。 1? 增加食欲的神经肽 1.1? 神经肽Y（NPY）? NPY最早是在1982年被分离出来的［1］，是一种由36个氨基酸构成的高度保守的多肽，是摄食最强的刺激因子。其神经元在下丘脑弓状核（ARC）体现并有神经纤维投射到室旁核（PVN）、腹内侧核（VMH）及下丘脑外侧区（LH）形成神经环路。NPY共有6种受体亚型，与摄食关系最亲密的是Y1和Y5受体，Y2可能也参加能量调控作用。 ARC神经元在禁食、运动量增加、严寒及妊娠等需要能量的状况下，NPY合成增加。应用肾上腺皮质激素也可使NPY合成增加，由于肾上腺皮质激素的分泌增加，其实质是机体应急时需要能量，特别是需要确保葡萄糖的运用。肾上腺皮质激素通过与Ⅱ型糖皮质激素受体结合刺激NPY基因体现增加，同时葡萄糖异生、糖原分解作用均增强以确保碳水化合物的运用［2］。 ghrelin是从胃分泌的一种激素，是生长激素释放激素受体（GHR-S）的内源性配体［3］。与肾上腺皮质激素相似，其分泌增加提示能量缺少并影响NPY体现。在空腹及想吃肉时ghrelin分泌增加，而在肥胖患者或进食高脂肪食物后其分泌减少［4］。在幼年易肥胖大鼠ghrelin水平及ARC的GHS-R mRNA的体现减少。脑内注射ghrelin能够增加食欲及PVN的c－Fos神经原免疫活性，提示其任务是恢复能量亏空及改善瘦素引发的厌食。小剂量的外周或中枢予以ghrelin均可刺激摄食增加体重并通过减少脂质的运用而增加机体脂肪的含量。由于只有将ghrelin注射到ARC的NPY神经原附近使NPY的体现增加，其增加摄食的作用才体现出来，且这种作用能够被NPY抗体或拮抗剂所阻断，提示NPY可能介导了ghrelin的刺激摄食作用。但是在NPY基因敲除小鼠［5］，ghrelin受体激动剂的反映正常提示，ghrelin可能尚有其它的作用途径。 与肾上腺皮质激素及ghrelin相反，瘦素和胰岛素则是外周提示能量充足的信号［6］，它们通过饱和传输机制（saturable transport mechanism）进入脑内，经特殊的受体起到调节摄食和能量平衡的作用。经脑内注射瘦素及胰岛素研究发现，其作用的位点也是ARC，能够产生减少摄食、减少体重及脂肪量、刺激能量消耗和激活交感神经系统的作用。同时也发现NPY的体现减少，因此认为瘦素及胰岛素作用在弓状核NPY神经原上瘦素及胰岛素受体，引发NPY减少达成减少摄食及减少体重的作用。然而令人感慨的是这种瘦素的克制作用在正常体重的易肥胖大鼠却显得非常微弱，而一旦短暂禁食则NPY的刺激摄食的作用又风采仍旧，这或许符合人们常说的一句俗语“宁愿撑死，不肯饿死”。 除了外周激素的信号，不同的营养成分对NPY的体现也有不同的影响［7］。长久给大鼠多个单一的饮食来观察大鼠ARC的NPY的体现发现，单一进食碳水化合物的大鼠其NPY的体现最高，而进食脂肪类食物可能对其NPY的体现并无影响。因此认为NPY可能是机体碳水化合物存储和运用的反映［8］。NPY升高反映了机体缺少或无法运用碳水化合物。用2－脱氧葡萄糖阻断机体葡萄糖的运用则NPY mRNA的水平明显升高［9］，而此过程并不影响瘦素的水平。在予以葡萄糖应用的最初30 min，由于葡萄糖水平升高，因此NPY被克制，然而90 min后葡萄糖明显减少刺激了NPY的体现［10］。全部这些实验与NPY的生理任务是一致的，即在进餐前10 min，在无瘦素变化的前提下，NPY升高刺激进食。ARC上NPY神经原能够体现葡萄糖激酶提示这种物质可能介导了葡萄糖运用与NPY之间的关系［11］。而NPY对葡萄糖浓度如此敏感可能是与NPY神经原上Na+-K+-ATP泵或ATP激活的K+通道有关［12］。 内源性NPY研究的成果与中枢注射研究的成果均表明［13］：NPY增高阐明机体处在能量负平