药物性肝损害美能.pptVIP

“间接”毒性作用 ?药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 ?具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 ?1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 ?2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 “增毒”CYP450 P450诱导剂（药） P450抑制剂（药） 药物毒性更强 药物毒性减弱 “减毒”CYP450 P450诱导剂（药） P450抑制剂（药） 药物毒性减弱 药物毒性更强 “间接”毒性作用 ?药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 ?具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 ?1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 ?2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积 免疫“毒性”作用（1） 特点： 1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关； 4.在实验动物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。 免疫“毒性”作用（2） 依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。 免疫“毒性”作用（3） 典型药物性肝炎—氟烷肝炎 ： 1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。 四、药物性肝损害的诊断 ?急性肝细胞损伤 ?胆汁淤积型 ?慢性肝炎 ?肝血管病变 ?脂肪肝 ?肝磷脂病 ?肉芽肿性肝炎 ?肝脏肿瘤 ?特发性门脉高压 药物性肝损伤的临床类型 病史： ?用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 ?过去史，尤其是药物过敏史 ?其他变态反应性疾病史（过敏体质者） 临床表现： ?肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 ?可有发热 ?可有皮疹：典型和非典型的药物疹 ?重型肝炎的表现 ?其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应 辅助检查： ?肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 ?外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 ?血清中非特异性抗体阳性 ?肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 ?关于药物激发试验 基本条件 ? 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上 ? 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 ? 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 2~3周后开始逐步下降，并于30天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善 参考条件 ? “肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 ? 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) ? 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 ? 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等 ? 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发 1687起药物性肝病起因药分类 抗生素 371(21.99%） 解热镇痛剂 200(11.86%) 消化病药物 124(7.35%) 化疗药 122(7.23%) 心血管用药 109(6.46%) 精神科用药 101(5.99%) 一般市售药 97(5.75%) 中药