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速碧林低分子肝素之大不同低分子肝素(LMWH)是不同的——权威共识美国药品与食品管理局(FDA)[1] “FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点,某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸科医师学会(ACCP)[2] “LMWH是通过不同的方法解聚而成,因此,在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异,同时在临床应用时不可相互替代国际血管医学联盟2006专家共识(ICS)[3] “目前欧洲和北美的管理机构认为:不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的习惯证需要通过临床的确认……对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织(WHO)[4] “本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的,包括:分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等… …”1、The UAS Food and Drug Administration(FDA) alert、 JAMA, 1993;270:1672、2、Hirsh J, et al、Chest 2004,126:188S-203S、3、Nicolaides AN, et al、 Int Angiol, 2006, 25: 101-61、4、WHO Working Group on Biological Standardization of Unfractionated Heparin,WHO Headquarters, Geneva, Switzerland, 7-8 Sep, 1999、普通肝素是一个复杂的混合物肝素是一类糖胺聚糖, 由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4 键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含10—30 个二糖单位不等,分子量3000—30000, 平均分子量15000。肝素中包含10 种不同的单糖(4 种糖醛酸和6 种葡萄糖胺) , 从而使得肝素的整个结构变得异常复杂, 到目前为止, 肝素的精确结构还不清楚。成品肝素中, 只有三分之一的肝素分子能与AT(抗凝血酶) 结合肝素结构与功能的研究进展、高宁国等,《生物工程进展》1999,Vo l、 19,No、 5Chest 2001; 119;64S-94SXa普通肝素抗凝机制IIaATIII肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列, 约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与A T具有高度亲和性, 同时诱导构象变化从而激活A T 。缺乏该序列的肝素对AT的亲和性低1000 倍, 同时激活能力也特别弱。AT对Xa 的抑制只需要构象的变化, 因而只需戊糖序列, 而对II a 的抑制不仅需要戊糖序列, 至少还需要戊糖序列附近的13 个糖残基, 如此长度的肝素链才能作为桥梁, 使A T 与II a 都结合上形成一个三元复合体, 加速对II a 的抑制。肝素结构与功能的研究进展、高宁国等,《生物工程进展》1999,Vo l、 19,No、 5低分子肝素由普通肝素制成低分子肝素都是以未分级肝素(UFH)为原料,用物理、化学等方法将其分解或降解所得。低分子肝素的平均分子量约为普通肝素的三分之一。普通肝素和低分子肝素间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。低分子肝素分子量～5000普通肝素分子量～15000物理:过滤化学:解聚酶学:肝素酶高亲和力戊糖结构Hirsh J, etc、 Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition低分子肝素血浆蛋白结合更少低分子肝素(平均分子量~5000)普通肝素(平均分子量~15000)血浆蛋白AT血浆蛋白低分子肝素与AT以外的蛋白结合少于UFH剂量的量效关系更可预测药代动力学更容易掌控剂量Hirsh J, etc、 Low Molecular Weight Heparins, 4th Edition低分子肝素与血小板和PF4结合更少研究显示,肝素与血小板和PF4的结合与糖链的长度相关。糖链越长,结合越多。低分子肝素较普通肝素大大降低了与血小板和PF4的结合,从而使肝素诱导的血小板减少症(HIT)的发生率大大降低。使用UFH的患者发生率为1－3％(牛源性比猪源性肝素更常见)。使用LMWH的患者发生率为0－0、8％。Hirsh J, etc、 Low Molecular Weight Heparins, 4th EditionCHEST 2009; 135:1651–1664低分子肝素与骨细胞结合更少低分子肝素更少的跟骨细胞结合,对成骨细胞和破骨细胞激活影响小,从而减少骨质流失。1研究显示,低分子肝素显著改善UFH引起的骨代谢异常。2Hirsh J, etc、 Low Molecular Weight Heparins, 4th EditionLai KN, HoK, Cheung