氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位.pptxVIP

氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位第1页/共41页第2页/共41页氟尿嘧啶类在结直肠癌治疗中的地位---再认识第3页/共41页内容提要氟尿嘧啶类－治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究第4页/共41页内容提要氟尿嘧啶类－治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究第5页/共41页CRC治疗发展史≈药物发展史5-FU为核心化疗研究：＞50年新化疗药、方案出现：5-FU类似、奥沙利铂、伊立替康：≈40年靶向药物出现：西妥昔单抗、贝伐单抗、帕尼单抗：≈50年增效研究：用法、增效剂： ≈30年辅助化疗：方案、用法、药物、时间： ≈30年FOLFIRI第6页/共41页 FOLFOXIRI IFL + 贝伐单抗FLOXOx-CT + 爱必妥FOLFIRI + 爱必妥IFLFOLFOX31–39%40–56%45–54%46%60% vs 34%45% vs 35%59% vs 50%* 57.3% vs 39.7%KRAS wt KRAS wt结直肠癌治疗方案的演变：RR不断提高FOLFOXIRI+Erbi 70-80%FIRE-3 III期 RRCT+Erbi 62%CT+Bev 58%80405 III期 OSCT+Erbi ~30MCT+Bev ~30M有效率（%）PEAK II期CT+Pani 64%CT+Bev 60%卡培他滨19–25%5-FU15%支持治疗氟尿嘧啶奥沙利铂伊立替康Bokemeyer C, et al. Ann Oncol .2011;22: 1535-1546. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2007;25(13):1670-6.Van Cutsem E, et al. JCO 2001;19:4097-4106.*12周时的ORR第7页/共41页近几十年来mCRC患者生存率Kopetz et al. JCO 2009第8页/共41页内容提要氟尿嘧啶类－治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究第9页/共41页5-FU的代谢与作用机制5-FU的代谢与作用机制DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸第10页/共41页如何改善氟尿嘧啶疗效用法剂型增效剂第11页/共41页用法：5-FU的持续泵入：比较前提1Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:301–82Meta-analysis Group in Cancer. J Clin Oncol 1998;16:3537–41第12页/共41页增效剂：5－FU/LV vs 5-FU 治疗 CRCLV：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（ FdUMP ）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，增强抑制DNA合成。 用法：先用CF，后用5-FU19 RCT, 3300 pts, ITT5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon (HR=0.90)0.004 5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.在5-FU基础上加用LV可显著提高缓解率，并可显著延长生存期J Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775第13页/共41页剂型改变：前体类药物、口服196619841996?1997Rich, T. A. et al. J Clin Oncol; 22:2214-2232 2004第14页/共41页1976年1991年替加氟+尿嘧啶替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾1967年优福定S-1DIF5-Fu替加氟希罗达(卡培他滨)氟铁龙 (去氧氟尿苷)Non-DIF1976年1993年注：DIF—DPD酶抑制剂第15页/共41页研发思路优福定S-1更关注5-Fu的分解酶—DPD酶，抑制5-Fu的分解，提高血液和肿瘤内药物浓度，延长药物与肿瘤的接触时间DIF5-Fu替加氟氟铁龙 (去氧氟尿苷)希罗达(卡培他滨)借助TP酶肿瘤内高分布，提高肿瘤内药物浓度Non-DIF注：DIF—DPD酶抑制剂第16页/共41页卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5-FU小 肠 肝脏卡培他滨卡培他滨肿瘤 正常组织CE5-DFCR5-DFCRCyDCyD5-DFUR5-DFUR5‘-DFCR = 5’脱氧氟胞苷5‘-DFUR = 5脱氧氟