人类疾病网络分析报告.pptxVIP

2023/6/271人类疾病网络张媛媛 2023/6/272背景在刻画人类疾病位点的研究中，很多疾病基因的位置克隆和全基因组的关联研究，产生了疾病与基因的关联对列表。另外，蛋白质相互作用，人类代谢图谱和调控网络等都为不同疾病基因间的相互作用提供了一些细节描述。 2023/6/273给出一个不同的方法，在细胞和有机体的组织的高水平上，探索人类遗传疾病和对应的疾病基因是否可以彼此相关联。通过提供有多个基因引起的疾病〔基因座异质性〕的例子来支持这个方法的有效性。比方说，脑肝肾综合症是由至少11个基因的变异引起的，所有的都与过氧化酶体的生物发生有关。还有由一个基因的不同变异〔等位基因异质性〕的疾病。比方说，TP53的变异被关联到11个临床上不同的癌症相关疾病。通过开展一个全部遗传疾病〔疾病表型组〕和全部疾病基因〔疾病基因组〕的关联框架，得到对疾病组学的全局认识。 2023/6/274结果和讨论疾病组的构建：构建两个不相交顶点集的二部图。一个集合对应所有的遗传疾病，另一个集合对应人类基因组的所有的疾病基因。如果一个基因的变异暗示了某种疾病的发生，那么疾病和基因相关联。疾病、疾病基因和他们之间的关系的列表都是从OMIM获得。到2005年12月，包含了1284种疾病和1777个疾病基因。我们基于被疾病所影响的生理系统，将疾病分成22类疾病。 2023/6/275由疾病组的二部图可以产生两个相关的生物网络投影。一个是人类疾病网络〔HDN〕，顶点是疾病，当两个疾病共享至少一个疾病基因时，二者关联。另一个是疾病基因网络〔DGN〕，顶点是疾病基因，当两个基因关联到同一疾病时，二者相连。然后，我们讨论了这些网络对于帮助我们理解和代表所有疾病和表型关联的框架的潜力。 2023/6/276 2023/6/277HDN的性质：如果一个人类疾病有不同并且唯一的遗传原因，那么HDN对应的是不连通的孤立点。但，获得的HDN包含了单个疾病间和疾病类间的很多关联。1284个疾病中，867个至少一个边关联到其他疾病，516个疾病形成一个巨大的类，暗示很多疾病同其他疾病是同享遗传原因。一个疾病关联的基因数目s有很宽的分布，暗示大多数疾病关联到少数基因，很少的疾病关联到很多基因。白血病s=37，结肠癌s=34等。HDN的度分布也是幂律的，结肠癌k=50 2023/6/278灰色表示linear binning；红色表示以2为底的对数数据 2023/6/279HDN有明显的聚类现象，但在不同疾病类之间有明显的不同。癌症类因为共享很多癌基因，所以紧密相连，并且还有很多疾病同癌症有强相关；代谢疾病没有明显的形成一个不同的类。如图三为了量化这种差异，我们衡量了每个疾病类的基因座异质性和连通性〔HDN中彼此连接的一局部疾病〕。如图四，红色代表较高的显著性，蓝色代表较低的显著性。发现癌症有着较高的异质性和连通性，而代谢类有较低的异质性和连通性。基因座异质性：指多于一个基因的变异。用属于这个类的疾病中基因的平均数目〔也就是节点的平均大小〕来衡量。一个类的连通性：用在HDN中彼此互相关联的一局部疾病来衡量 2023/6/2710 2023/6/2711 2023/6/2712DGN的性质基因间的关联，代表了相关表型关联，他们代表了表型相关性的衡量，这个可以用在未来的研究中，同蛋白质相互作用、转录因子—启动子相互作用、代谢相互作用关联，发现新的遗传相互作用。在DGN中，1377个疾病基因连接到其他基因，903个基因属于一个巨大的类。如图五涉及多种疾病的基因数目急剧减少。如图六 2023/6/2713 2023/6/2714 2023/6/2715HDN和DGN的功能类在保持疾病和基因的度不变的情况下，在二部图根底上随机化重连边，得到的疾病网络的最大类的平均大小是643±16，远大于实际HDN中的516。相似，基因网络的最大类的平均大小为1087±20，也远大于实际DGN中的903〔P10^(-4)〕。这些不同显示了疾病和基因的重要的病理生理学类。在实际的网络中，疾病〔基因〕更倾向于相同疾病类中疾病〔基因〕的相连。 2023/6/2716疾病关联基因识别不同功能模块大多数的疾病和疾病类对应细胞内网络中怎样的不同的功能模块仍然不清楚。假设1：如果编码蛋白质的疾病关联基因在功能不同的模块中相互作用，那么在这些疾病模块中的蛋白质比其他蛋白质更可能相互作用。为了检验这种假设，建立了蛋白质相互作用网络，发现290个重叠的相互作用，是随机情况下的10倍。 2023/6/2717同一个疾病关联的基因共享一般的细胞和功能特性，在Gene Ontology〔GO〕中注释。假设2：如果HDN显示模块化组织，那么与相同疾病关联的一组基因应该分享相似的细胞和功能特性，正如在GO中注释的一样。为了证实这个假设的有效性