退行性疾病的药物治疗.pptxVIP

第1页/共33页退行性疾病的药物治疗第2页/共33页中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)第3页/共33页 抗帕金森氏病药 （Parkinson’s disease, PD) 第4页/共33页帕金森病慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。多老年人发病。1817年，英国，J Parkinson 首次报道。1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低。1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。症状：骨骼肌张力增高、震颤、运动迟缓和共济失调。第5页/共33页病变部位及发病机制黑质纹状体DA能神经元变性坏死正常病人第6页/共33页假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡 多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能,前者对脊髓前角运动神经元起抑制作用,后者相反.帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状 。 Ach DA第7页/共33页 DA（5—HT、 GABA） 相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能（—）锥体外系（+）→Ach（包括组胺能神经）DA↓ Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）DA↑ Ach ↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病第8页/共33页与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。A1MAO-BMPP+（神经毒性） 致DA神经变性坏死MPTP第9页/共33页假说2 :氧化－自由基学说 DA氧化代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。A2MAO-B·O2-，·OH加重震颤麻痹症状DA第10页/共33页治疗原则：拟多巴胺类药——增加DA能神经的功能胆碱受体阻断药——降低乙酰胆碱的作用/v_show/id_XNDgwNjg2OA==.html第11页/共33页抗震颤麻痹药分类(一)拟多巴胺类药1.多巴胺前体药：左旋多巴2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼3.单胺氧化酶MAO-B 抑制药：司来吉兰4.COMT 抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得 、培高利特 、罗匹尼罗和普拉克索 、阿扑吗啡 6.促多巴胺释放药 ：金刚烷胺(二)中枢性抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君）第12页/共33页左旋多巴[作用与机制]多巴胺的前体,通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反应；影响疗效。外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴；苄丝肼多巴脱羧酶的辅基：维生素B6。第13页/共33页信尼麦（sinemet,心宁美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）第14页/共33页[临床应用]治疗各种帕金森病?对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短； 症状轻症状重，年轻年老； ?对于吩噻嗪引起的锥体外系反应无效——阻断DA受体通路； ?肌肉僵直、运动困难疗效好，肌肉震颤效差；对痴呆效果也不明显；?显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）-------wearing off第15页/共33页[不良反应]早期反应1 胃肠反应 80% 最常见,消化性溃疡慎用。多潘立酮2 心血管反应 30%可出现体位性低血压，心律失常。 -------早期外周DA↑禁用维生素B6，是多巴脱羧酶的一种辅基，外周DA生成增多，副作用增强第16页/共33页长期反应3 运动过多症：不自主的异常运动。 2年以上发生率达90%。多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。4 症状波动：开关现象（on-off response)。开——几近正常；关——严重恶化。3-5年发生率达40-80%。DOPA/AADC、多巴胺受体激动药、加用MAO抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。5 精神障碍 不安，焦虑，失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮