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标准的防突变给药策略 第1页/共12页 调整抗菌药物浓度来减少细菌耐药 三种策略 杀死敏感菌 保持浓度在MPC之上 剂量递增 各有不足 产生耐药 过度? 间接评价耐药菌株的敏感性 综合的方式限制耐药亚种的富集和扩增。应用MPC为基础的给药模式会限制由菌群耐药需求的出现。 第2页/共12页 关注热点：细菌耐药 切断传播途径控制——根本控制耐药性获得 传统重点：杀死敏感细菌。 ——这主要是减少新突变的库的产生。 目前重点：直接控制耐药亚菌群。 耐药亚种：在抗菌药选择压力下扩增，成为优势菌种。 ——不易被抗菌药物和宿主的防御系统控制。 第3页/共12页 区分：临床耐药 与 耐药突变 导致 剂量的增加 单一用药改为多药联合治疗 所有大量病原体耐药在给药后敏感性的下降引起耐药表型的出现不在本篇讨论范围内。 临床耐药是研究的端点? 耐药突变可被高药物浓度控制 第4页/共12页 根除敏感细菌 减少载量可抑制突变菌出现 杀死易感细菌同样也使宿主防御系统更有效地消除残余的抗突变亚菌群 通过体内药物浓度的测量值确定根除敏感菌株的合适浓度。 药效： 时间依赖性抗生素：TMIC； 浓度依赖性抗生素：AUC24/MIC,Cmax/MIC。 第5页/共12页 缺点：杀死敏感菌株却出现耐药亚种的扩增。 MIC：只涉及敏感菌株，没有考虑抗突变亚种群。 ——结果耐药菌株的出现 只是消除敏感菌不能阻止耐药性的获得。 第6页/共12页 浓度高于MPC 直接测量耐药菌的敏感性 MPC:在琼脂或液体培养基中10^10的细菌，能够抑制这些细菌生长的药物浓度即为MPC。 自发突变频率：10^7 高于MPC,将会抑制突变亚菌群的扩增——同时适用于抑菌剂，杀菌剂。 氟喹诺酮、利奈唑胺、大环内酯类、β内酰胺类、万古霉素和达托霉素 高于MPC的给药策略在杀死耐药菌时更应严格执行。？ 第7页/共12页 增加剂量 获得有关敏感菌逐步增加剂量的药物浓度数据。限制突变耐药亚种的扩增和杀死大多数敏感菌。？ 优势菌群的敏感性与耐药亚种的敏感性成比例。突变亚种敏感性近似接近MIC值的倍数 多重菌落MPC与MIC无比例关系 隐匿突变的菌株MIC增长小，但MPC却增长很多 第8页/共12页 MIC为基础的PK/PD值评价耐药亚种敏感性缺乏准确性 监测足够的菌株确保最小敏感菌株，单一突变的菌株的扩增 第9页/共12页 综合方式 剂量增加是大量细菌的敏感性代替耐药菌的敏感性 改进：基于MPC的阈值（例如AUC24/MPC）而不是基于MIC MPC替代MIC ——MPC之于耐药菌犹如MIC之于敏感菌 AUC24/MPC和tMPC是抑制耐药突变亚菌株的阈值。 Cmax 替代AUC24 缺乏Cmax原始测量的给药频率 第10页/共12页 结论 控制耐药需要更严格的抗菌药物治疗——防耐药菌扩增比清除敏感菌更重要。 AUC24/MPC和t MPC的PK/PD值更合适 有待于进一步验证 第11页/共12页 感谢观看！ 第12页/共12页