血管新生与疾病.pptxVIP

血管新生与疾病; 同时治疗性血管新生为缺血性疾病的攻克带来了新的希望。;主要内容;一、概念;第5页/共87页;血管系统形成有2个主要过程;第7页/共87页;二、血管新生的分期与方式;;第10页/共87页;第11页/共87页;第12页/共87页;（二）血管新生的方式;（二）血管新生的方式;三、血管新生的调控;（一）血管新生诱导因子;1.血管内皮细胞生长因子（VEGF）;第18页/共87页;VEGFD;第20页/共87页; VEGF在动物和成人正常组织中合成水平很低，但在胚胎中和在有血管新生的组织中合成水平较高。;影响VEGF产生的因素;VEGF受体; Flt只在肿瘤细胞内皮细胞上表达，在肿瘤细胞中表达不明显。 KDR不仅在肿瘤血管内皮细胞上表达，而且在肿瘤细胞中也表达。 去除2条染色体中的一条VEGF基因，则胚鼠会死于宫内，2条VEGF基因都去除，则出现更早期的血管发育障碍。 早期胚胎发育时，VEGF受体所受的刺激可能来自母体的VEGF获VEGF类的其他因子。;第25页/共87页;第26页/共87页;2.成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）;bFGF;第29页/共87页;3.促血管生成素和血管生成素; Tie-2受体主要在胚胎中表达，去除该基因，可见卵黄囊腔肿大，被主动脉破损、心肌小梁缺如、脑内大小血管几乎一样粗（提示芽生式新生受抑制）、神经外培层的血管芽生式长入受抑制。;血管生成素(angiogenin) —是一种相对分子质量141000碱性单链多肽，James 1983 年从腺癌细胞系培养液中提取并纯化，在实验中表现出强烈的刺激血管新生作用。可由正常细胞、淋巴细胞和肝细胞生成。是一种非血管内皮细胞源性有丝分裂原。 特点：不与肝素结合 体内低剂量即可表现出强烈的刺激绒毛膜尿囊膜（CAM）和兔角膜血管生成活性。 ;;（二）血管新生抑制因子;1.血管新生抑制素（angiostatin);angiostatin;2.内皮细胞抑制素（endostatin）;3.组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）;4.凝血敏感蛋白-1（TSP-1） （血小板凝集素）;5.血小板因子-4（PF-4）; 当然，血管新生的调控除了受上述诱导剂、抑制剂的作用外，还有很多因素如细胞微环境的改变（如缺氧、pH、NO）、癌基因（c-ras）的激活、抑癌基因的突变（p53）均可通过影响VEGF的表达而调控血管新生。;四、血管新生与疾病的发生和防治;(一) 肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗;实验;肿瘤的转移必须有以下2个条件： 血管内皮细胞分泌的胶原酶和纤溶酶原激活因子使肿瘤细胞从肿瘤组织中脱落； 新生血管基底膜不完整，中瘤细胞可通透，并比成熟正常毛细血管更易接受肿瘤细胞，从而为肿瘤细胞的转移提供途径。 ;实验;肿瘤的生长大致可分为2个时期;;2)基底膜降解期 由周围细胞产生的胶原酶和纤溶酶原激活物降解母血管的基底膜和局部基质,使母血管管腔扩张,为内皮细胞迁移提供条件. 3)内皮细胞迁移期 在血管生长因子作用方向上,内皮细胞发生趋化性生长、迁移，或一个细胞从母血管壁向周围组织长出，或多个细胞同时平行长出。长出的细胞形成突起，突起的中央内皮细胞分裂增殖。;4)管腔形成期 母血管内皮细胞增生形成的细胞索向肿瘤组织长入的过程中,内皮细胞之间逐渐形成裂隙样腔隙,同时被拉长成管状 。这些腔隙与母血管腔隙相连，并在内皮细胞和周细胞外围出现基底膜，从而新生血管形成。;第51页/共87页;第52页/共87页;2.肿瘤血管新生的机制; 在肿瘤潜伏期，血管新生诱导因子和血管新生抑制因子之间保持着动态平衡，此时细胞凋亡率很高，一旦血管生成开始，细胞增生将超过细胞凋亡速度。 ;第55页/共87页; “休眠状态”（dormancy state） 原发瘤能够产生血管新生诱导因子和抑制因子，抑制因子在循环中的半寿期比前者长，在继发肿瘤中的作用超过前者，使肿瘤保持在休眠状态。某些癌症患者发生“肿瘤休眠”的分子基础是TSP，TSP能够使肿瘤转移率降低15-20倍，原发瘤的体积缩小6倍。为TSP抗肿瘤提供了直接证据。 ;第57页/共87页;肿瘤与VEGF;VEGF引起血管新生的机理;3.抗血管新生治疗;抗血管新生疗法的优点;抗血管新生抑制剂应用情况;;第64页/共87页;血管靶向疗法;（二）缺血性心血管病与治疗性血管新生; VEGF是一种高度特异的、强烈的血管内皮细胞促分裂因子，能促使生理性或病理性的血管生成，使体内新生血管生成的重要调控物质。;;