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天然产物生物转化;生物转化在天然产物 研究中的应用 一、引言 二、生物转化应用于甾体药物合成 三、 生物催化不对称合成 ;第3页/共23页;第4页/共23页;2.生物催化水解反应 有机底物的生物催化水解或酯化反应是应用最广的反应，最常见的为酯和酰胺。这里介绍一些手性有机酸的制备，通过有机酸酯的微生物或酶水解。由于分子中手性中心靠近有机酸酯，它的各种光学异构的酯对微生物或酶的水解速度不同，见表。若水解速度差别够大时，经一次发酵就能获得光学活性纯的酸及酯，这也是一种生物拆分法。 ; e.e.(enantiomer excess)的含义： e.e.=(主要对映体的量 - 次要对映体的量) / (主要对映体的量+次要对映体的量) 简化方法：e.e.=[α]测/[α]纯 ;再看下例，它是酶催化合成手性合成子的成功例子。 ; 因此，经过常规的化学转化，从3和5可以得到许多天然产物分子制备中有用的关键中间体环戊酮衍生物(+)-6、(-)-6、7和8。 ;3. 生物催化不对称还原反应 微生物内部含有多种氧化-还原酶，可利用它来进行氧化及还原反应，微生物还原的特点是立体选择性还原，可引进手性中心。前手性羰基官能团的不对称还原反应在有机合成中是极有用的生物转化反应，能进行不对称还原的微生物很多，有细菌、根霉、酵母等，其中以酵母应用最多，例周维善等利用啤酒酵母进行羰基的选择性不对称还原反应。;(1)? Prelog 经验规则 1965年 Prelog根据如下实验结果：;提出经验规律：;芳香族羰基化合物的还原产物及ee值为： ;(2) 羰基的酵母还原 β-酮酸酯、芳香酮、α,β-不饱和酮等羰基化合物都可被酵母不对称还原，面包酵母不对称还原乙酰乙酸乙酯为S-3-羟基丁酸乙酯是最典型的例子。 ;例：; 微生物不对称还原在甾体药物的合成中也有应用，例如D-18-甲基炔诺酮及D-18-甲基二烯炔诺酮是两种具有较高生物活性的口服避孕药，这两种口服避孕药可用全合成制成，其中关键中间体12可采用酵母对11进行不对称还原。;(3) l-肉碱的合成 l-肉碱(l-carnitine)是从动物横纹肌中分得的一种天然成分，它是脂肪代谢过程中的载体，脂肪酸与它结合后才能进入线粒体，进行代谢，产生能量。可用于治疗??脏及初生儿的l-肉碱缺乏症；近年来也用于提高运动员训练时的运动耐受量。而其d-异构体是拮抗剂，临床只使用l型化合物。目前生产是先合成消旋体，再以化学法拆分得光学活性化合物，此法收率低、方法繁。; 如前所述，乙酰乙酸乙酯以面包酵母还原获得S-(+)-3-羟基丁酸乙酯，其羟基与l-肉碱中羟基的构型相同，因此期望用相同方法来合成l-肉碱的中间体。; 此后，将4-氯-3-氧代丁酸乙酯用各种微生物进行还原，其产物都是S(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，结果见表。 ; 周炳南等得到R(+)-3-羟基-4-氯代丁酸辛酯以后，采用以下方法直接合成天然的l-肉碱，这是首次直接合成的天然l-肉碱。;4.对映选择性微生物氧化反应 自50年代以来就知道用假单胞菌Pseudomonas putida能将苯及其衍生物氧化为相应的环己二烯醇，如下所示。 ;第21页/共23页; 另一个广泛研究的生物氧化反应是用单加氧酶为催化剂的环酮的Baeyer-Villiger型氧化。一个例子是酵母试剂用于催化一系列2-，3-，4-取代的环己酮的氧化，以良好产率和高ee值生成相应的内酯。下面总结了由2-取代环己酮出发的Baeyer-Villiger的氧化结果： ;感谢您的欣赏