抗真菌药物的作用机制及耐药性.pptVIP

抗真菌药物的作用机制及耐药性;第一节 抗真菌药物发展简介 ;第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素； 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用； 1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；1956年报道了两性霉素B的抗真菌活性； 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；1960年两性霉素B被用于临床； 1962年报道了氟胞嘧啶（flucytosine）的抗真菌活性； 1969年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被用于临床；1974年依康唑被用于临床； 1978年描述了阿莫罗芬（amorolfine）；1979年咪康唑parenreral制剂在英国上市；;1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同年第一个烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入临床试验； 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂； 1988年开始试验第一个棘白菌素类（echinocandins）药物； 1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物；1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬（terbinafine），以及通过了两性霉素B脂质体制剂；1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001年上市了第一个棘白菌素类药物caspofungin； 2002年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin。 ;在20世纪80年代中叶前的近三十年来，尽管两性霉素B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。 直到20世纪80年代后期和90年代研究开发了咪唑类和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒，在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗了1600多万真菌感染病人，包括30多万AIDS病人。 但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌的报道。 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究还是非常有限的。 ;第二节 真菌耐药性与细菌耐药性的异同点;主要不同点;不同抗菌药物的协同作用;不同抗菌药物的协同作用;不同抗菌药物的协同作用;耐药机制的不同点;耐药机制的不同点;第三节 抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制;抗真菌药物的作用机制;一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素和合成药物;不同抗真菌药物的作用靶位 ;（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌合成药物;;;1）、唑类抗真菌药物的作用机制;1）、唑类抗真菌药物的作用机制;FLU:氟康唑； ITRA:依曲康唑； VOR：voriconazole； TERB：特比萘芬 ;2）、真菌对唑类抗真菌药物的耐药性机制;1：靶酶过量产生；2：药物结构被改变；3：药物被外排蛋白泵出；4：药物在细胞壁水平/细胞膜水平被阻止；5：细胞由于药物的作用而产生的补偿途径以使细胞保持活性；6：某些能够将钝化的药物转化为活性药物的酶被抑制；7：细胞产生某些能够降解药物的酶并分泌至胞外。 ;真菌对唑类抗菌药物产生耐药性的生物化学机制 ;2、烯丙胺类抗真菌药物;;（二）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的多烯类抗真菌抗生素 1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制 ;1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制;1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制;A：由两性霉素B在细胞膜上产生的孔道；B: 两性霉素B与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合，从而破坏细胞膜的结构产生孔道 ;两性霉素B的应用;两性霉素B的应用;;2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制;2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制;2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制;2、真菌对多烯类抗真菌抗生素产生耐药性的作用机制;（三）、作用于真菌细胞膜中鞘磷脂的抗真菌抗生素;;（四）、作用于真菌细胞表面结构的其他抗真菌抗生素;;（四）、作用于真菌细胞表面结构的其他抗真菌抗生素;一些细菌和真菌所产生的肽类抗真菌抗生素的一些特性 ;一些哺乳类细胞中产生的抗真菌肽类物质的有关特性;一些昆虫细胞中产生的抗菌肽的特性 ;植物来源的具有抗真菌活性的多肽 ;二、作用于真菌细胞壁合成的抗真菌抗生素;（一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素1、 Echinocandins类药物的发现;一）作用于真菌细胞壁中葡聚糖合成的抗真菌抗生素1、 Echinocandins及Pneumocandins类药物的发现;2、 Echinocandins及Pneumocandins类药物的结构及分类;2）Echinocandin类似物;;WF11899A和米卡芬净;从微生物代谢产物FR-