免疫及炎症相关信号通路.docx

免疫与炎症相关信号通路 一、 Jak/Stat Sig na l i ng:IL— 6 R e c eptor Famil y Jak 与 Stat 就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通 路中得关键部分、就有这样一个通路涉及到 IL-6(gp130)受体家族, 它帮助调 节B细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应。细胞因子结合引起受体得二聚 化同时激活受体结合得 Jak蛋白 , 活化得 J a k 蛋白对受体与自身进行磷酸 化。这些磷酸化得位点成为带有 SH2结构得Sta t 蛋白与接头蛋白得结合 位置,接头蛋白将受体与MAP 激酶,P I 3 激酶／Akt 还有其她得通路联系在一 起。受体结合得Stat蛋白被 Jak 磷酸化后形成二聚体,转移进入细胞核调 节目得基因得表达。细胞因子信号传导抑制分子(SOCS)家族得成员通过同 源或异源得反馈减弱受体传递得信号。 Jak 或 S t at 参与其她受体蛋白得信 号传导,在下面Jak／Stat使用表格中有这方面得列举、研究人员已经发现 Stat3与 Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是 Jaks 组成性激 活。? JAK／STAT 途径介导细胞因子得效应 ,如促红细胞生成素 ,血小板 生成素,G－C SF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血,血小板减少症与中性 粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素 可以用来作为抗病毒与抗增殖剂、研究人员发现,失调得细胞因子信号有助 于癌症得发生。异常得 IL—6 得信号或导致自身免疫性疾病,炎症,癌症,如前 列腺癌与多发性骨髓瘤得发生。Jak 抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进 行测试。Stat3 具有潜在促癌性(原癌基因),在许多癌症中持续得表达。 在一 些癌细胞中,细胞因子信号传导与表皮生长因子受体(EGFR)家族成员之间 存在交流。? Jak 激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制、 研究人 员已经在 Jak2 假激酶域中发现一个特有得体细胞突变(V617F),这个突变 常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。 这个突变导致 J ak 2 得病理激活, 同时激活控制红细胞, 巨核细胞与粒细胞 增殖分化得促红细胞生成素(EPO),血小板生成素(TPO)与 G－CSF 等得受 体。 而J ak1 得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性 白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病(AL L)患者中。 此外,在儿童唐氏综合症 B— ALL 以及小儿唐氏综合症患者中已 发现 Jak2 假激酶域 R683(R683G 或者 deltaIREED)附近得突变、 二、 NF— κB Sig n aling NF —κB/Rel 蛋白包括N F- κB2 p52/p100,N F - κB 1 p50/pl o 5,c-Rel,RelA／p65 与RelB、这些蛋白均形成二聚体转录因子, 它们控制得 基因调控众多得生物学过程如先天性与获得性免疫,炎症,应激反应,B 细胞形 成,淋巴器官得生成。在经典得通路中,NF—κB/ Re l 与 IκB 结合并被其抑制、 促炎症因子, LPS,生长因子与抗原受体激活 IKK复合体(包含I KKβ,I K Kα 与 NEMO),后者磷酸化 IκB 蛋白,导致I κB 蛋白被泛素化与溶酶体降解,于就 是 NF— κB被释放出来。活化得N F—κB 进一步被磷酸化激活并转移入核,N F - κB 或单独或与其她转录因子如 AP -1,Ets 与 S t at 结合诱导靶基因得表 达。在另一条 NF— k B途径中, N F- κB2 p1 00／RelB 复合体以未激活得状 态停留在胞浆中。一些受体得激活 ,如LTβR , CD40 与 BR 3激活激酶 NIK, 激活得 NIK 而后又激活I KKα 复合体,后者对NF - κB2 p 1 00得羧基端氨 基酸进行磷酸化。磷酸化得 NF—κB2 p 100 被泛素化并被蛋白酶体降解为 NF—κB2 p52。最后形成具有完整转录活性得 N F —κB2 p52／RelB复合体, 转移进入细胞核并起始靶基因转录、在图中只列举了一部分已知得 NF－kB 得激活剂与靶基因。 三、 Toll— li k e Rec epto rs (TLRs) Pathway Toll 样受体(TLR,Toll－l ike receptor)识别独特得病原体相关得分 子特征,在固有性免疫应答中起关键得作用。它们参与组成抗击入侵病原体 得第一道防线,在炎症,免疫细胞调节,存活与增殖中发挥显著作用。至今已发 现 TLR家族得 11