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会计学第一节 钙拮抗剂（Calcium antagonists）第1页/共60页一、钙离子拮抗剂作用机理 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。 二、钙通道阻断药的分类第2页/共60页依据其化学结构将其分为两大类：一是选择性钙阻滞剂，包括： 1，4-二氢吡啶类（如硝苯啶）、苯基烷基胺类（如维拉帕米）、苯并噻嗪类（如地尔硫卓）；二是非选择性钙阻滞剂： 氟桂利秦类和普尼拉明类。（一）1，4-二氢吡啶类 第3页/共60页①二氢吡啶类钙离子拮抗剂的发现二氢吡啶类钙离子拮抗剂的化学结构第4页/共60页 药物 R1 R2 R3 X氨氯地平 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼莫地平 尼索地平 尼群地平 ②二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系第5页/共60页a、C4位常为苯环。b、苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响。在邻位或间位取代，则活性最大，重要性在于“锁定”1，4-二氢吡啶环的构型。c、1，4-二氢吡啶环是必要的。d、C3、C5位上的羧酸酯优于其它基团。e、当C3、C5位上的羧酸酯不一致时，C4位的C原子将成为手性碳，因此将具有立体选择性。 f、所有的1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的C2、C6位上的取代基都为甲基，但氨氯地平例外。 第6页/共60页③代表药物硝苯地平（Nifedipine）1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯 适用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 第7页/共60页硝苯地平的两种降解氧化产物 硝苯地平的合成 第8页/共60页（二）苯并硫氮卓类(benzothiazepine derivatives) 第9页/共60页地尔硫卓（Diltiazem） 活性大小顺序依次为：顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病 地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基 第10页/共60页脱N-甲基水解脱O-甲基构效关系：第11页/共60页（1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强；（2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺有效 。 （三）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives） 第12页/共60页维拉帕米(Verapamil)5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈，又称异博定 结构特点：苯烷胺类的结构第13页/共60页代谢产物：第14页/共60页维拉帕米的合成 第15页/共60页第二节 钠、钾通道阻滞剂第16页/共60页一、钠通道阻滞剂分类：I类：钠通道阻滞剂；Ⅱ类：β肾上腺素受体阻滞剂（简称β受体阻滞剂）；Ⅲ类：选择性延长动作电位时程的药物（钾通道阻滞剂）；Ⅳ类：钙拮抗剂 。 I类进一步分为IA、IB、IC三类： 第17页/共60页ⅠA类：适度（30%）阻滞钠通道，主要影响传导速度。 例如：奎尼丁、普鲁卡因胺等。ⅠB类：轻度阻滞钠通道。 例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。 ⅠC类：重度(50%以上)阻滞钠通道，可明显影响传导速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。奎尼丁（Quinidine）第18页/共60页奎宁环 奎尼丁主要的代谢产物 第19页/共60页2-羟基奎尼丁O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物 二、钾通道阻断剂第20页/共60页盐酸胺碘酮（Amiodarone Hydrochloride） 稳定性第21页/共60页固态的Amiodarone盐酸盐稳定避光密闭贮藏，三年也不分解 水溶液 则可发生不同程度的降解 有机溶液的稳定性比水溶液好 如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等 吸收与代谢第22页/共60页口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白结合率高达95%； 起效极慢，一般在一周左右才出现作用； 体内半衰期长达9.33-44天； 体内分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内。 主要代谢物第23页/共60页去乙基胺碘酮胺碘酮的合成 第24页/共60页第三节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂第25页/共60页一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统第26页/共60页二、血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)第27页/共60页卡托普利(Captopril)1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸 氧化产物第28页/共60页ACE抑制剂的构效关系第29页/共60页1.N-环上必须含有与ACE 底物C-端羧酸酯相似的羧基，将羧基酯化可得其可口服的前药。2.巯基有利于与锌离子结合，可使皮肤和味觉障碍，由于可形成二硫化物