第一篇蛋白质的结构与功能中文iii.pptxVIP

蛋白质折叠核糖核酸酶A的三维结构模型蛋白质折叠的基本规律（1）一级结构决定高级结构；（2）蛋白质的折叠伴随着自由能的降低（－20.92J/mol ~－83.68J/mol），但是蛋白质折叠并不是通过随机尝试找到自由能最低的构象的；（3）蛋白质的折叠是协同和有序的过程；（4）体内绝大多数蛋白质的折叠需要分子伴侣的帮助；（5）某些蛋白质的折叠还需要蛋白质二硫键异构酶（PDI）和肽基脯氨酸异构酶（PPI）的帮助。Anfinsen实验牛胰核糖核酸酶的变性和复性实验体外蛋白质折叠历程三个阶段的反应：（1）启动—快速地形成局部二级结构，即折叠核。此过程是可逆的；（2）折叠核协同聚合成结构域；（3）结构域经熔球态（molten globule）中间体最终形成具有完整三维结构的蛋白质。熔球态中间体被认为是疏水塌陷（hydrophobic collapse）的结果，这样的状态含有某些二级结构，但还没有形成正确的三级结构。其形成受疏水侧链的快速包埋驱动。Levinthal氏悖论假定一个由100个氨基酸残基组成的蛋白质，其每一个氨基酸残基有2个构象，那么，这个蛋白质的总构象数目是2100=1.27×1030。再假定此蛋白质为了寻找总能量最低的构象状态，其每尝试一次构象耗时10-13秒，则将所有可能的构象都尝试完成需要的时间是：(10-13)(1.27×1030)=1.27×1017秒= 4×109 年!蛋白质折叠的“滑雪”模型体内蛋白质折叠的不同途径分子伴侣帮助体内球状蛋白折叠的一类蛋白质最常见的分子伴侣有两大类：热激蛋白70类家族（HSP70类）和伴侣素（chaperonin）家族。HSP70类分子伴侣通过与部分折叠的蛋白质的疏水区域的临时结合而促进蛋白质的正确折叠。伴侣素则形成大的桶状结构容纳部分折叠的蛋白质完成折叠。一旦蛋白质折叠好，分子伴侣即被释放，然后再参与另一个新生蛋白质的折叠。分子伴侣催化蛋白质的折叠GroEL/GroES复合物的三维结构模式图 PDI的作用机制 PPI催化的反应 与蛋白质错误折叠相关的疾病 阿尔茨海默氏病（Alzheimers disease，AD）帕金森氏病（Parkinsons disease，PD）海绵状脑病（spongiform encephalopathy，SE）海绵状脑病SE是一种致命性神经退化性疾病，因受感染的动物在脑病某些部位出现海绵状的空洞而得名，它是由错误折叠蛋白引发的疾病。SE的致病因子是一种折叠异常的朊蛋白（PrP），通常简写为PrPsc 。正常动物也有这种蛋白质，一般简写成PrPc。尽管PrPc与PrPsc的一级结构完全一样，但构象不同。PrPc与PrPsc的主要差别是：PrPc富含α-螺旋，对蛋白酶敏感，呈单体状态； PrPsc则富含β-折叠，其核心部分能抵抗蛋白酶水解，形成多亚基聚合体，最后能形成淀粉样纤维杆状结构。如果正常朊蛋白PrPc折叠发生错误，可形成致病朊病毒PrPsc ， PrPsc一旦形成后，自身可以作为模板，催化更多的PrPc向PrPsc转变，上述构象转变导致神经退化和病变。PrPc 与PrPsc被认为具有相同的能量状态。幸运的是，PrPc自发重折叠成PrPsc的可能性很低，这是因为两者的转变需要非常大的活化能。因此，在正常人的一生，几乎不可能形成PrPsc 。家族型朊蛋白疾病是PrPc基因突变造成的。突变降低了PrPc重折叠成PrPsc的活化能，使得形成PrPsc的机会大增。PrPc与PrPsc在构象上的主要差别：（1）PrPc；（2）PrPsc 小心近墨者黑！