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2型糖尿病联合药物治疗2型糖尿病发病机理 环 境 因 素 环 境 因 素妊娠内分泌疾病宫内营养不良药物摄食过多缺乏活动吸烟药物肥胖遗传因素遗传因素 未 知未知胰岛素抵抗(肌肉和肝脏) ?-细胞功能缺陷葡萄糖毒性 餐后高血糖?-细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良糖耐量减退2-DM2型糖尿病致病机理之一 胰岛素(效应)抵抗 肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影 响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等 2型糖尿病致病机理之二 胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天因素2型糖尿病自然病程正常血糖2型糖尿病?--细胞功能(空腹OGTT时的血浆胰岛素)空腹或OGTT时的血糖2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态F02-17高葡萄糖水平胰岛素分泌（纵坐标） 第1相第2相基值0～5 分钟时间2型糖尿病病程演变波动性进展胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重发展至胰岛素分泌出现衰竭胰岛素抵抗难以克服伴随慢性并发症的逐渐进展2型糖尿病联合药物治疗联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺酰脲类(SU) 每年约10 %二甲双胍类(MET) 每年约10 %原发性失效：严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上继发性失效：定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；注意：失效并非无效UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPDS——单一药物长程治疗的效果磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素UKPDS:6年随访、单药治疗AB0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年CD0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D. 胰岛素? 传统疗法(n=676)? 胰岛素(n=689)?磺酰脲(n=922)Diabetes 1995, 44: 1249UKPDS:肥胖患者6年随访AB0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年CD 0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年A. 空腹血糖 B. HbA1c C. 体重 D.胰岛素? 饮食疗法(n=297)? 二甲双胍(n=251)?胰岛素或磺酰脲(n=695)UKPDS:β细胞功能单药治疗6年随访β细胞功能(%)0 1 2 3 4 5 6 年0 1 2 3 4 5 6 年β细胞功能，HOMA评定为正常人的%? 饮食疗法(n=376)?磺酰脲(n=510)▲ 二甲双胍(n=154)UKPDS: 单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制) 3年 6年 9年Cull CA et al. Diabetologia 1997, suppl Abst 1366UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21%结论：单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2型糖尿病