《溃疡性结肠炎治疗药物临床试验指导原则》.pdfVIP

2021 6 一、适用范围 1 二、概述 1 （一）适应症特点 1 （二）临床治疗学现状及需求 2 三、总体考虑 2 （一）受试者 2 （二）疗效指标评价 3 （三）方法学考虑 4 四、临床药理学研究 5 五、探索性临床试验 6 六、确证性临床试验 6 （一）总体设计 6 （二）对照组 6 （三）受试者 7 （四）给药剂量和治疗持续时间 7 （五）基础治疗 8 （六）补救治疗 8 （七）疗效指标 8 1.主要疗效指标 8 2.次要疗效指标 9 （八）统计分析考虑 10 七、安全性评价 11 八、儿童溃疡性结肠炎临床试验 12 九、参考文献 14 一、适用范围 本指导原则旨在为溃疡性结肠炎 （Ulcerative Colitis ，UC ） 治疗药物的研发提供技术指导。 本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发， 仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床 试验质量管理规范（GCP ）、国际人用药品注册技术协调会（ICH ） 和其他境内外已发布的相关指导原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有 强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相 关内容将不断完善与更新。 二、概述 本指导原则主要讨论 UC 治疗药物研发中临床试验设计的 重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可 参考相关指导原则。 （一）适应症特点 UC 是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾 病，最常发生于青壮年期。临床表现为持续或反复发作的腹泻、 黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有皮肤、 黏膜、关节、眼、肝胆等肠外表现。并发症包括中毒性巨结肠、 肠穿孔、下消化道大出血、上皮内瘤变以及癌变。 我国UC 缺少确切的发病率数据，基于区域性的流行病学调 查提示我国的UC 发病率为0.42-2.22/10 万。虽然与西方国家相 比发病率仍然较低，然而与20 年前相比，呈明显上升趋势。 — 1 —— （二）临床治疗学现状及需求 UC 的治疗目标在于诱导并维持缓解以及黏膜愈合，防治并 发症，改善生命质量。 主要根据疾病活动严重程度、病变累及范围、治疗反应等选 择治疗方案。 传统治疗药物主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫 抑制剂等。对于传统治疗无效、不能耐受以及糖皮质激素依赖的 中重度活动性UC 患者，可选择肿瘤坏死因子α（TNF α）拮抗 剂。TNF α拮抗剂存在严重感染和恶性肿瘤等风险。对传统治疗 或 TNF α拮抗剂应答不足、失应答或无法耐受的中重度活动性 UC 患者，可选择α4 β7 整合素拮抗剂。 三、总体考虑 药物研发临床试验的设计基于临床试验目的而定。 （一）受试者 活动期UC：根据临床症状及入组前1 个月内的内镜检查和 组织学检查结果，提供疾病活动性的证据。病变范围推荐采用蒙 特利尔分型确定：E1 ：局限于直肠，未达乙状结肠；E2 ：累及 左半结肠（脾曲以远）；E3：广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠。 严重程度分型常用Mayo 评分确定，包括轻、中、重度。对内镜 和组织学检查结果的评价，应建立并严格遵循 SOP （Standard Operation Procedure ），推荐采用中心阅片。 如果目标人群是经过特定单药或多药联合充分治疗后仍被 确定存在活动性炎症的患者，应预先明确“充分治疗”的定义， 包括剂量和治疗持续时间。在入组时应全面评估患者诊断、用药 依从性和治疗充分性。 —— 2 — 如果目标人群是对某种治疗不耐受的患者，应预先明确 “不 耐受”的定义，包括导致患者无法继续治疗的不良反应类型，如： 硫嘌呤类药物引起骨髓抑制。 如果目标