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癌症幸存者昼夜节律紊乱的研究进展 2017年，3位美国科学家因发现调控昼夜节律的分子机制被授予诺贝尔医学或生理学奖，进一步推动昼夜生物学发展。昼夜节律调控着一系列的生物进程，不仅影响睡眠觉醒、体温调节、内分泌系统以及代谢系统，还与睡眠障碍、抑郁症、精神疾病、认知或记忆相关的神经性疾病有关。美国医学学会（Instituteof Medicine，IOM）将癌症幸存者定义为：从癌症确诊第一刻到生命结束的所有患者。由于癌症的诊断和治疗，癌症幸存者易发生昼夜节律紊乱，进而导致其出现睡眠障碍、疲乏、疼痛、焦虑和抑郁等症状。同时，由于昼夜节律调控肿瘤细胞分裂和代谢，昼夜节律紊乱会促使肿瘤生长和恶化，影响疾病转归及患者生存率，因此癌症幸存者的昼夜节律紊乱应受关注。本文综述了昼夜节律紊乱的相关概念、机制、影响及干预等内容，旨在为临床癌症幸存者昼夜节律紊乱的有效干预提供指导和借鉴。 １昼夜节律紊乱的概念与作用机制 １.１昼夜节律紊乱的概念由于地球的自转，昼夜交替现象产生。在进化的过程中，生物逐渐适应环境变化。通过一种内源性可持续运行的综合性适应使机体的生命活动与环境在时间上协调有序，这种以２４ｈ为一个规律性循环周期波动变化的生物现象被称为昼夜节律。然而，当外源的节律与内源生物钟失调，例如跨越不同时区或进行轮班工作时，昼夜节律就可能出现紊乱。昼夜节律紊乱包含睡眠觉醒障碍、运动活动改变、饮食和激素等节律改变。 1.2昼夜节律紊乱的发生机制 有文献报道视交叉上核（suprachiasmaticnucleus，SCN）是哺乳动物机体内的昼夜节律起搏器，介导光周期反应，调节其每天的行为及睡眠觉醒周期、代谢过程、激素释放、核心体温等其他生理活动的节律。具体调节过程为在接受光线刺激后，光信号通过视网膜下丘脑束进入SCN。通过多突触连接，SCN有效抑制上交感神经节（给予松果体去甲肾上腺素能刺激）的活性，进而抑制褪黑素的分泌及释放。光学信号影响SCN的功能，使昼夜节律发生紊乱。城市光污染、夜班工作、跨子午线旅行、电视和计算机使光信号与自然太阳周期不一致，而长期夜间暴露在光线下，人体正常的昼夜节律和情绪受到影响。同时，代谢过程对昼夜节律产生影响。研究发现高脂饮食会抑制运动活动节律，同时改变昼夜节律基因表达和循环，进而调节时钟转录因子的核受体以及参与下丘脑、肝脏和脂肪组织利用的时钟控制基因。已有研究显示，轮班工作使昼夜节律紊乱，并且皮质醇和褪黑素节律发生了改变，进而使人出现倦怠、抑郁以及心理痛苦。另外，其他日常生活如进食、睡眠、活动等，也影响着昼夜节律的动态变化。２昼夜节律紊乱对癌症幸存者的影响 2.1癌症幸存者昼夜节律紊乱的发生现状休息 活动节律紊乱在癌症幸存者中较为常见，健康成年人在白天时表现出高振幅的活动状态，夜间处于休息状态。然而，与健康成年人相比，癌症幸存者的昼夜规律相对不明显，昼夜活动振幅降低并且24ｈ平均活动度较低。同时，睡眠节律紊乱是大部分癌症幸存者的常见症状，具体表现为其在夜间无法安睡、睡眠潜伏期延长、夜间觉醒次数增加并且夜间睡眠效益下降。癌症幸存者的平均睡眠时间、假设睡眠时间和实际睡眠增多，同时，在白天，癌症幸存者的午睡频率、总午睡时间和平均午睡时间较长，嗜睡并容易打盹。另外，在癌症幸存者中，褪黑素分泌的正常昼夜节律受到干扰，白天和夜间分泌的差异会减小。 2.2癌症幸存者昼夜节律紊乱的影响因素 2.2.1化疗研究发现乳腺癌患者在化疗前就出现了昼夜节律紊乱，而在经过４个化疗疗程后，昼夜节律紊乱加重，这表明化疗影响癌症幸存者的昼夜节律。第一次化疗引起短暂的睡眠觉醒节律紊乱，而反复化疗会使睡眠觉醒节律进一步恶化并持续时间更长，化疗后副作用如恶心、头晕、呼吸困难等及日常活动的改变是引起昼夜节律紊乱的原因。 2.2.2止痛药的应用阿片类药物或非甾体抗炎药是癌症幸存者常用的止痛药，阿片类药物能减少慢波睡眠和快速动眼睡眠，进而引起癌症幸存者疲乏和睡眠质量下降。同时，阿司匹林和布洛芬能增加夜间醒觉次数，降低睡眠效率，而非甾体抗炎药抑制夜间褪黑素的产生，进而使昼夜节律发生改变。 2.2.3肿瘤类型、生长速度和肿瘤分化程度研究发现在生长缓慢或分化良好的肿瘤中，细胞增殖指数以及代谢活动的昼夜节律通常保持不变，但振幅降低。然而，在快速生长或晚期肿瘤中，昼夜节律性出现紊乱，可能的原因是快速生长的肿瘤会分泌大量的转化生长因子α、肿瘤坏死因子α和白细胞介素６等，进而影响昼夜节律。 2.2.4其他因素除上述影响因素外，年龄、性别和治疗前情况可能与癌症幸存者的昼夜节律紊乱有关，但目前无统一定论。 2.3癌症幸存者昼夜节律紊乱的转归结局 2.3.1癌症相关性症状簇加重，癌症幸存者的生存质量下降癌症相关性症状簇是指癌症诊断时表现的、治疗时产生的以及在癌症生存过程中存在的症